Препараты инсулин и механизм действия

Инсулин получен в 1922 году канадскими учеными Фредериком Бантингом, Джоном Маклеодом, Чарльзом Бестом, и уже год спустя первые двое получили за это открытие Нобелевскую премию по физиологиии медицине. Удивительная способность инсулина сохранять здоровье больным сахарным диабетом (СД), не перестает восхищать нас и по сей день. Ни одно из позднейших открытий в области диабетологии не может пока сравниться по клинической и общечеловеческой значимости с открытием инсулина, разделившего весь многовековой период изучения СДна «дойн сули новую» и «инсулиновую» эры.

Медицинская наука не стоит на месте, и сегодня применение инсулина в лечении СД открывает перед нами все новые перспективы. В настоящее время, исследования в инсулинотерапии ведутся фактически по двум основным направлениям: усовершенствование препаратов инсулина и способов доставки инсулина [1,2].

Классификация препаратов инсулина. Инсулин — полипептид с молекулярной массой около 5 750, состоящий из 51 аминокислоты. Он имеет две цепочки — А и В, связанные друг с другом по средством двух дисульфидных мостиков. В физиологических условиях р — клетки островков Лангерганса поджелудочной железы секретируют проинсулин, после отщепления С- пептида превращающийся в активный инсулин.

Многочисленные препараты инсулина, применяемые в настоящее время, различаются: — видовой принадлежностью (свиной, крупного рогатого скота, смешанные (свиной+говяжий), человеческий; — степенью очистки (обычные, м оно пиковые, улучшенные монопиковые, монокомпонентные); — длительностью действия (инсулины короткого и ультракороткого действия, средней продолжительности и длительного действия).

На протяжении 60 лет для лечения СД применяли говяжий и свиной инсулины, по составу отличающиеся от человеческого. Наиболее близок по структуре инсулину человека инсулин свиньи. На сегодня выпуск и применение инсулинов животного происхождения практически прекращены. Общественными разрешительными организациями и комитетами по биоэтике запрещены ксенотрансплантации. Поэтому препаратом выбора для больных диабетом, получающих инсулинотерапию,является человеческий инсулин.

Человеческий инсулин можно производить следующими способами: —  полным химическим синтезом; — экстракцией из поджелудочных желез человека; —  полусинтетическим; -биосинтетическим.

Первые 2 способа не подходят из-за неэкономичности: недостаточной разработанности первого способа и недостатка сырья (поджелудочных желез человека) для массового производства вторым способом. В 1981 г. впервые в мире начался серийный выпуск человеческого полусинтетического инсулина путем химической модификации свиного инсулина. Этот метод основан на использовании свиного инсулина с ферментно-химической заменой в 30-м положении В-цепи аланина на треонин. Альтернативой этому методу стал биосинтетический способ с использованием генно-инженерной технологии, технологии рекомбинантной ДНК. Зачастую применяют один из двух способов — раздельный синтез А — и В — цепи инсулина и последующее соединение двух цепей; синтез проинсулина или предшественников инсулина различного состава, из которых ферментным способом получают инсулин. В настоящее время используется именно второй метод.

Биосинтетический способ синтеза инсулина по генно-инженерной технологии (по И.И. Дедову) состоит из нескольких стадий [1 -3]: — создание плазмиды: молекула кольцевой ДНК извлекается из клетки; -энзим этическая рестрикция: плаз мида вскрывается с помощью специального фермента; —   чужеродная ДНК, кодирующая требуемый белок, к примеру, предшественник человеческого инсулина, вводится в открытую плазмиду; — рекомбинация: плазмида закрывается с помощьюдругого специального фермента; —  внесение в клетку хозяина: рекомбинированные плазмиды имплантируются в клетку хозяина -дрожжевую клетку; — рост клетки: клетка хозяина делится на две новые клетки, идентич ные исходной. Имплантированная ДНК «заставляет» клетки продуцировать требуемый белок.

Степень очистки препаратов инсулина. По официальным стандартам американской, британской и европейской фармакопеи современные инсулины должны отвечать требованиям для монокомпонентных инсулинов и содержание в них примесей не должно превышать 10 ррт. По длительности биологического действия выделяют инсулины ультракороткого, короткого, средней продолжительности и длительного действия.

Инсулины короткого действия представляют собой водный раствор инсулина с добавлением консервантов и стабилизаторов. Молекулы инсулина в водной среде образуют гексамеры, на диссоциацию которых требуется определенное время. При подкожном введении данные препараты начинают действовать через 10-30 минут, пик их действия отмечается через 1 — 3 часа, а его продолжительность — от 4 до 8 часов взависимости от дозы. Инсулины короткого действия можно вводить несколько раз в сутки подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Эффект препаратов пролонгированного действия развивается через 1,5 — 2 ч после введения, пик действия отмечается через 6- 12 ч после инъекции, продолжительность действия- 12- 18 ч. Препараты вводят только подкожно для поддержания базального уровня инсулина в течение суток. Пролонгация действия инсулина достигается применением сорбентов, связывающих молекулы инсулина и обеспечивающих их постепенное поступление в кровеносное русло.

В последнее десятилетие получены препараты инсулина двухпиковые, смешанного или комбинированного действия. Такие препараты представляют собой различную комбинацию инсулина короткого действия и инсулина средней продолжительности действия. Доля инсулина короткого действия в таких пре паратах варьирует от 10 до 50 %.

Аналоги инсулина. Сегодня современные генно-инженерные технологам позволяют вносить изменения в структуру молекул рекомбинантных белков и получать модифицированные инсулины (аналоги), обладающие заданными фармакокинетическими и/или фармакодинамическими свойствами, которые при подкожном введении отличаются отисходных препаратов человеческого инсулина [4].

Ультракороткие инсулины. При введении человеческого инсулина его концентрация в сыворотке достигает пика позднее и остается повышенной дольше, чем при нормальной секреции инсулина поджелудочной железой у людей, не страдающих СД.

В поисках инсулина более короткого действия пытались создать инсулин, молекулы которого бы меньше связывались и, соответственно, лете диссоциировали на мономеры. Путем замены определенных аминокислот в молекуле инсулина получены аналоги инсулина, молекулы которых имеют менее выраженную тенденцию самоассоциации, чем молекулы человеческого инсулина. В результате этого гипогликемизирующая активность ультракороткого инсулина развивается более быстро, чем у человеческого инсулина.

Благодаря сверхкороткому началу ультракороткие инсулины вводят непосредственно перед едой или во время приема пищи. Первыми инсулиновыми аналогами ультракороткого действия, вошедшими в повседневную практику, стали препараты Хумалог (инсулин лизпро), НовоРапид (инсулин аспарт) и Апидра (глупизин).

Аналоги инсулина продленного действия. Помимо препаратов инсулина ультракороткого действия, разработаны аналоги инсулина продленного действия, не имеющие пика концентрации, что позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина и значительно снижает риск развития гипогликемии (особенно в ночное время).

Первым создан инсулин Лантус (гларгин), однократное введение которого обеспечивает базальный контроль гликемии в течение 24 часов независимо от времени введения. Лантус производится по рекомбинантной ДНК-технологии, использующей непатогенный лабораторный штамм Escherichia coli (К 12) в качестве продуцирующего организма. Инсулин гларгин отличается от человеческого инсулина тем, что аминокислота аспарагин из позиции А21 замещена глицином и добавлены две молекулы аргинина в С-конец В-цепи. Позднее разработан растворимый аналог человеческого инсулина средней продолжительности действия Левемир (детемир), не имеющий пиков концентрации и обеспечивающий базальный гликемический контрольвтечение суток при двукратном введении [7,8].

Принципы инсулинотерапии сахарного диабета. Инсулинотерапия при СД 1 типа носит заместительный характер и должна проводиться та к, чтобы смоделировать у больного наиболее близкие к физиологическим соотношениям уровней инсулинемии и гликемии втечение суток. У здорового человека физиологическая секреция инсулина осуществляется непосредственно в портальную вену и далее в печенье постоянной скоростью около 1ЕД/ч и увеличивается в ответ на прандиальные подъемы гликемии. При этом нормотикемия обеспечивается как быстрой адекватной секрецией инсулина, так и коротким периодом полужизни (около 4 минут).

Потребность в инсулине у каждого больного СД индивидуальна, поэтому суточная доза инсулина рассчитывается с учетом клинических особенностей заболевания, уровней гликемии. У здорового человека инсулинемия обусловлена двумя компонентами: базальной инсулинемией и гиперинсулинемией в ответ на прием пищи (постпрандиальная гиперинсулинемия).

Для имитации эндогенной секреции комбинируют препараты инсулина короткого и продленного действия: перед приемами пищи больной вводит различные дозы инсулина короткого действия, а относительно постоянная базальная концентрация инсулина поддерживается одно — или двукратными инъекциями в сутки инсулина продленного действия. Приведенная схема получила название интенсифицированной инсулинотерапии и считается максимально адаптированной к физиологическим условиям.

Принципы лечения сахарного диабета 2 типа. Количество больных СД 2 типа, требующих лечения инсулином, неуклонно возрастает,уже давно превысив количество больных СД 1 типа. Подтверждено, что при длительности заболевания более 10 лет 80% больных СД 2 типа нуждаются в комбинированной или моноинсулинотерапии.

Различают временную краткосрочную, временную долгосрочную и постоянную инсулинотерапию. Временную краткосрочную инсулинотерапию больным СД 2 типа назначают при стрессовых ситуациях, приводящих к увеличению потребности в инсулине: при острых осложнениях СД, инфаркте миокарда, остром нарушении мозгового кровообращения, операциях, травмах, воспалительных процессах и инфекциях. После выздоровления, при условии сохранной собственной секреции инсулина, пациента вновь переводятна исходную пероральную сахароснижающуютерапию.

Временную долгосрочную инсулинотерапию используют для ликвидации феномена глюкозотоксичности и восстановления функции р-клеток, при наличии временных противопоказаний к приему пероральных сахароснижающих препаратов (беременность, лактация, острый гепатит и др.), длительных воспалительных процессах (синдроме диабетической стопы, обострении хронических инфекционных заболеваний).

Постоянную инсулинотерапию назначают при дефиците инсулина. Критериями, позволяющими установить абсолютный дефицит инсулина, являются: прогрессирующее снижение массы тела; кетоацидоз;уровень С-пептида в плазме крови ниже 0,2 нмоль/л на фоне введения глюкагона. С учетом современных знаний о развитии осложнений диабета применение инсулина следует начинать, если другое методы лечения не позволяют поддерживать уровень гликированного гемоглобина в пределах 7%.

Сегодня в клинической практике лечение СД 2 типа проводится на основании согласованного алгоритма ADA/EASD (Американская диабетическая ассоциация, Европейское общество по изучению диабета), разработанного в 2006 году.

Методы доставки препаратов инсулина. Традиционные методы доставки препаратов инсулина. Средствами для введения инсулина являются специальные пластиковые инсулиновые шприцы, шприцы-ручки и дозаторы инсулина, обеспечивающие непрерывное введение инсулина. Человеческие инсулины выпускаются в двух основных формах — флаконах и картриджах. Картриджи являются специфической упаковкой и представляют собой стеклянные контейнеры небольшой емкости (1,5иЗ,0 мл), специально предназначенные для использования в инъекционных ручках (шприцах-ручках).

Современные шприцы-ручки гарантируют точность дозы и безопасность проведения инъекций, удобны в применении, позволяют больному быстро сделать инъекцию в любых условиях и одновременно являются надежным футляром дляхранения инсулинового картриджа. Непрерывная подкожная инфузия инсулина (инсулиновая помпа). Эффективным и достаточно безопасным методом лечения СД является непрерывная подкожная инфузия коротко действующего инсулина с помощью портативного насоса — инсулиновой помпы. В дозаторах инсулина обратная связь отсутствует, и скорость инфузии инсулина устанавливается каждым больным индивидуально в зависимости от его активности и времени приема пищи. Это обстоятельство естественно сдерживает широкое их применение. Второе неудобство связано с тем, что при использовании дозатора инсулина необходимо ежедневно менять место расположения иглы из-за возможного присоединения вторичной инфекции и нарушения скорости всасывания инсулина.

Имеются значительные успехи в разработке имплантируемых дозаторов инсулина закрытого типа, работающих по принципу обратной связи. В биостаторе скорость инфузии инсулина, необходимого для поддержания нормального содержания глюкозы в крови, зависит от ее уровня в крови, определяемого через каждые 60-90 с, т.е. биостатор работает по принципу закрытой системы с обратной связью.

Определенную перспективу для введения инсулина представляют инсулиновые безигольные инжекторы, которые в течение нескольких лет используются, хотя и в ограниченном количестве, в США. Инсулин при этом под высоким давлением вводится в подкожную клетчатку [10-12]. Альтернативные методы доставки препаратов инсулина. Обычно инсулин вводится подкожно. Подкожное введение инсулина является нефизиологачным, поскольку в норме весь секретируемый инсулин попадает в печень, а затем только 50 % поступает в периферические ткани. При введении подкожно только 10 % через печеночную артерию и еще 10 % через портальную вену после резорбции введенного препарата попадает в печень, после прохождения по большому кругу. Тем не менее, этот метод до настоящего времени, является единственным для проведения инсулинотерапии. В связи с этим, в настоящее время активно изучаются альтернативные пути доставки инсулина.

Ингаляционный инсулин. В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений альтернативного введения инсулина считается применение аэрозольной его формы с помощью специальных ингаляторов. К преимуществам ингаляционного введения относят значительно большую поверхность для абсорбции (40-140 м2), наличие тонкого эпителия (0,1-00,3 mm), наличие около 500 млн альвеол, отсутствие немедленной деградации в печени при скорости кровотока около 5литров в минуту, а также значительно меньшая восприимчивость кизменениям слизистой.

Учитывая способ применения и путь, проходимый препаратом от ротовой полости до альвеолы, одна из самых больших проблем в применении ингаляционного инсулина — его низкая биодоступность (около 10 %); до 30 % преп арата остается в ингаляторе, около 20 % — в ротоглотке, 10 % — в трахее и б ронхах и только 40% попадаете альвеолы. Существуют и друпле проблемы, над решением которых работа ют ученые. В 2006 году разработаны ингаляционные устройства, предназначенные для введения инсулина в легкие в виде порошка (Эксубера) или аэрозоля (Арадигм). По литературным данным, стадию клинических испытаний проходитингаляционный инсулин вформетехносфер. По-прежнему существуют опасения, что ингаляционное применение инсулина сопряжено с определенным риском, о чем говорят результаты клинических испытаний, в ходе которых зарегистрированы побочные реакции со стороны органов дыхания [13,14].

Назальный инсулин. Длительное время определенные надежды были связаны с назальным инсулином (НЗИ), первые попытки создания которого предприняты еще в 1935 году. В последние годы показано, что в носовой полости может происходить активное всасывание ряда лекарственных веществ, подвергающихся расщеплению в желудочно-кишечном тракте. Несомненно, к преимуществам НЗИ следует отнести возможность доставки инсулина без инъекций, быстрое достижение пика абсорбции, отсутствие побочных реакций при использовании его в течение нескольких месяцев. Однако применение этого метода связано с определенными трудностями: ограниченным объемом введения, плохой воспроизводимостью результатов, раздражением слизистых оболочек. Тем не менее, в будущем НЗИ может использоваться для того, чтобы дать пациентам возможность временно отдохнуть от инъекций [15,16].

Пероральный инсулин. Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии — это добиться полной имитации природного маршрута поступления гормона в живо морганизме и смоделировать физиологическую разницу в уровне инсулина в портальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) маршрут доставки инсулина, при котором он абсорбируется через кишечно-печеночный путь, наиболее благоприятен.

Главным препятствием на пути перорального способа введения инсулина является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, что приводит к разрушению инсулина в процессе его прохождения от ротовой полости до тонкого кишечника.

В последние десятилетия предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем. Была изучена возможность перорального введения гормона, защищенного масляными эмульсиями, полимерами, поверхностно-активными веществами вместе с ингибиторами протеаз, а также со сложными комплексами бактериальной природы.

В последние годы внимание исследователей привлекает такая перспективная пероральная лекарственная форма, как инсулин, инкапсулированный в липидные везикулы (липосомы). При оптимальном подборе липидного состава эти частицы обладают высокой емкостью для соединений белковой природы, а составляющие их липиды, в отличие от синтетических полимерных капсул, являются эндогенным материалом, который включается в обычные пути метаболизма. Однако уровень абсорбции оказался очень низким, тогда как сам а технология получения липосом требует больших затрат. Китайские ученые разработали метод помещения инсулина внутрь наночастиц, а именно наносфер из хитозана -нетоксичного биосовместимого природного углеводного полимера.

Альтернативой подкожным инъекциям может служить трансбуккальное применение инсулина по аналогии с нитроглицерином. Компания Generax представила свой новый проект — Оралин — инсулин в виде жидкого аэрозоля. Особенность его в том, что инсулин всасывается в слизистую оболочку полости рта. Созданный компанией пероральный инсулин начинает действовать уже через 10 минут после введения, а максимальная концентрация в крови появляется уже через 10-15 минут. Единственным обнаруженным пока побочным эффектом стал фиброз легких, зарегистрированный у нескольких участников испытаний. Таким образом, использование новых видов инсулина, методов введения препаратов инсулина, рациональных режимов инсулинотерапии уже в недалеком будущем войдет в повседневную клиническую практику.

Список литературы :

  1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Руководств о для практикующих врачей.-Москва. — 2006. -1075 с.
  2. Инсулинотерапия. Пособие для врачей/Под редакцией Дедова И.И.-Москва.-2004. -23 с.
  3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство).-Москва.-2002.-751 с.
  4. Дедов И.И.,ШестаковаМ.В., Моисеев С.В.Аналоги инсулина//Клиническая фармакология итерапия. -2005.-№14(2).-С.21-27.
  5. Анциферов М.Б.  Применение инсулина  Лизпро   (хумалог).  Опыт клинических  и лабораторных исследований.-Москва.-1996.-71 с.
  6. Fineberg S., Huang J., Brunelle R. et al. Effect of long-term exposure to insulin lispro on the induction of antibody response in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005,26.
  7. Павлова М., Глинкина И., Пронин В., Агаджанян С. Инсулинотерапия: современные возможности. -Москва.-2008.-11 с.
Поделитесь в социальных сетях:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *