Побочные эффекты антидепрессантов

Побочные эффекты и осложнения

В формировании клинического эффекта антидепрессантов важную роль играет их переносимость или профиль вызываемых ими побоч­ных явлений, которые являются одним из главных ограничений их применения. В теоретическом плане все побочные реакции антидепрессантов, как и любых других лекарственных средств, принято делить на 3 группы:

1) зависимые от дозы,
2) независимые от дозы и
3) псевдоаллергические (Crome P., 1988).

Побочные эффекты антидеприссантов

Первые развиваются у любых препаратов при достижении опреде­ленной дозы. При этом длительность предшествующего лечения на них не влияет. К ним относятся, например, холинолитические и гипотензивные побочные эффекты трициклических антидепрессан­тов или неврологические нарушения при применении серотонинер-гических препаратов. Основной метод их коррекции состоит в сниже­нии дозы. Наиболее часто эти побочные явления наблюдаются у пожилых лиц вследствие замедления процессов метаболизма в орга­низме.

Независимые от дозы побочные явления, как, например, лейкопе­ния, агранулоцитоз, холестатическая желтуха при применении три­циклических антидепрессантов, гемолитическая анемия при применении номифензина или артропатии и лимфаденопатии при применении серотонинергических антидепрессантов, возникают у отдельных больных после периода предшествующего лечения этим препаратом или препаратом той же химической группы. Основной метод их коррекции заключается в прекращении лечения.

Последняя группа подразумевает развитие гистаминового эффекта без участия антител. Эти побочные явления клинически похожи на типичные аллергические реакции, включая, например, крапивницу или дерматоваскулиты при применении некоторых серотонинерги­ческих антидепрессантов (Crome P., 1988). Их лечение заключается в отмене терапии или назначении антигистаминных средств. При применении других антидепрессантов эти побочные явления практи­чески не встречаются, т.к. они обладают достаточно выраженным собственным антигистамииным действием.

В общем виде для трициклических анти депрессантов, ингибиторов МАО и селективных ингибиторов реаптейка серотонина основные группы побочных эффектов и тактика их курации представлены в таблице 1.6.1, а профили наиболее характерных побочных эффектов отдельных препаратов — в таблице 1.6.2.

Большинство побочных эффектов антидепрессантов связано с их влиянием на вегетативную нервную систему. К ним относятся, например, ортостатическая гипотензия, возникающая чаще у пожи­лых людей, больных гипертонической болезнью, при нарушении функции левого желудочка и особенно при сочетанном применении с диуретиками и сосудорасширяющими средствами. При терапии трициклическими антидепрессантами эти явления встречаются в начале терапии, а при использовании ингибиторов МАО — на второй неделе лечения. Наименьшей способностью вызывать колебания сосудистого тонуса среди трициклических антидепрессантов облада­ет нортриптилин (норитрен).

Холинолитические побочные явления чаще наблюдаются при применении достаточно высоких доз трициклических антидепрес­сантов (200-300 мг в сутки) в виде сухости слизистых оболочек полости рта, уменьшения потоотделения, тахикардии, затрудненно­го мочеиспускания (атония мочевого пузыря), нечеткости зрения (нарушение аккомодации), ахалазии пищевода, запоров вследствие атонии кишечника и угнетения перистальтики вплоть до картины паралитического илеуса. Во всех случаях они обратимы и быстро исчезают при снижении дозы или временной отмене препарата. Стойкая задержка мочи у предрасположенных больных купируется подкожным введением 0,25-1 мл 1% раствора галантамина (нивалин) или 1 мл 0,05% раствора прозерина.

У пожилых лиц уже при применении небольших доз, особенно в вечерние часы, может появляться мерцающая делириозная симпто­матика (спутанность, неполная ориентированность в месте, времени и собственной личности, усиление тревоги, ажитации, элементы галлюцинаторного или иллюзорно-бредового восприятия). Реже, как правило при передозировке, развивается картина типичного атропи-ноподобного делирия с устрашающими зрительными галлюцинаци­ями. Лечение заключается в отмене антидепрессанта, назначении дезинтоксикационной терапии и холинолитических средств (внут­ривенное введение физостигмина). Последний, однако, часто вызы­вает тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, может обострить астму или спровоцировать судорожный синдром.

Около 10% больных, принимающих трициклические антидепрес­санты, страдают мелкоразмашистым быстрым тремором, который уменьшается при присоединении небольших доз фенобарбитала или пропранолола (обзидан, анаприлин). При передозировке тремор мо­жет приобретать генерализованный характер, появляются дизартия, миоклонические подергивания и другие неврологические симптомы.

К довольно серьезным побочным эффектам следует отнести нару­шение сердечной проводимости. Дело в том, что трициклические антидепрессанты имеют свойство накапливаться в сердечной мышце, при этом их концентрация там более чем в 100 раз превышает содержание в плазме крови. Резкое угнетение активности парасим­патической нервной системы приводит к развитию тахикардии и появлению эктопических импульсов. Кроме того, большие дозы трицикликов обладают собственным хинидиноподобным эффектом, с которым связывают замедление желудочковой проводимости (вплоть до блокады) и отрицательный инотропный эффект. Известно, что все антиаритмические средства I типа (хинидин, прокаинамид, дизопи-рамид), свойства которых разделяют трициклические антидепрес­санты, в 10% случаев дают проаритмические эффекты, особенно у больных после инфаркта миокарда, что может привести к летально­му исходу (Glassman A.H., 1993). На ЭКГ отмечаются удлинение сегмента QRS и интервала R-Q, уширение зубца Т, экстрасистолы и другие формы аритмии, признаки нарушения атриовентрикулярной проводимости. Все эти явления обычно развиваются в первый месяц лечения при применении высоких доз и исчезают в течение нескольких недель после отмены препарата. Тем не менее, именно с нарушением сердечной проводимости связываются отдельные случаи внезапной смерти при применении трициклических,антидеп-рессантов. При более длительной терапии антидепрессантами описа­ны наблюдения развития кардиомиопатии с атрофией левого желудочка, ишемических нарушений и даже инфаркта миокарда (Саарма Ю.М., 1988).

Изменения крови в виде анемии, лейкопении или эозинофилии отмечаются весьма редко и быстро исчезают при отмене препарата. Лекарственный агранулоцитоз описан в единичных наблюдениях при применении имипрамина, а тромбоцитопения — при терапии доксепином. При применении имипрамина наблюдались случаи ве­нозного тромбоза и тромбоэмболии.

Изредка возникают кожные аллергические реакции по типу маку-лопапулезной сыпи с отеком, дерматоваскулита или в виде повышен­ной чувствительности к солнечному облучению. У некоторых больных трициклические антидепрессанты могут снижать порог судорожной активности и вызывать пароксизмальные явления (особенно у предрасположенных больных). Среди более редких побочных эффектов нужно отметить множес­твенный кариес зубов, развивающийся вследствие длительной ксе-ростомии (сухость во рту). В отдельных случаях наблюдаются обменно-эндокринные наруше­ния в виде задержки жидкости с небольшой отечностью тканей, увеличения веса тела в связи с повышением аппетита, дисменорея, а также дисфункция половой сферы, включая снижение либидо, нару­шение эрекции, задержку эякуляции, аноргазмию. Эти расстройства преходящие и обычно устраняются витаминами группы В, присоеди­нением небольших доз мочегонных средств или дигидроэрготамина (10-20 капель 3 раза в день).

Более редки идиосинкратические гепатиты вследствие аллергичес­кого холангита, которые сопровождаются явлениями холестатичес-кой желтухи с повышением печеночных функциональных проб. Злокачественный некроз печени описан при применении опипрамола (инсидон). Гепатоцеллюлярные нарушения более свойственны гидра-зиновым ингибиторам МАО.

Поскольку трициклические антидепрессанты проникают через плаценту и в молоко кормящей матери (ребенок получает примерно 1% от дозы матери), при беременности и кормлении грудью их применение требует особой осторожности. Хотя тератогенных эф­фектов зарегистрировано не было, по-видимому, следует избегать назначения антидепрессантов в первый триместр беременности.

При применении необратимых ингибиторов МАО, помимо холи-нолитических побочных эффектов, могут развиваться так называе­мые тираминовые, или «сырные», реакции, связанные с несовмести­мостью с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин (копчености, сыр, брынза, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые, красное вино, пиво и т.д.), а также препаратами с симпатомиметическими свойствами (адреналин, мезатон, фентоламин, эфедрин, фенамин, изадрин, резерпин, нафтизин, лобелии, цититон, бемегрид и др.). При совместном назначении этих веществ возможны гипертоничес­кий криз, острое повышение внутриглазного давления, сердечная аритмия, стенокардия, церебрально-сосудистые нарушения.

Легкие «сырные» реакции быстро купируются назначением 1-2 таблеток блокатора кальциевых каналов — нифедипина (коринфар). В более  тяжелых  случаях  необходимо  применение  фентоламина (5 мг в/м или в/в) и других адреноблокаторов (пирроксан, тропафен) или ганглиоблокирующих средств (димеколин, пентамин).

Кроме «сырных» реакций, ингибиторы МАО могут вызывать ортостатическую гипотензию, повышение веса тела, бессонницу, наруше­ния половой сферы, сухость во рту, запоры, задержку мочеиспуска­ния, тошноту, нарушения двигательной координации, отеки; реже миоклонические подергивания, потливость, ощущения жара или холода, акатизию, нейропатию, связанную с дефицитом витамина В6 (см. табл. 1.6.1).

В отличие от трициклических антидепрессантов, которые доста­точно часто (особенно при парентеральном введении) вызывают некоторую заторможенность, сонливость, слабость, вялость, чувство усталости, разбитости в течение дня, применение ингибиторов МАО, напротив, нередко сопровождается психомоторным возбуждением, раздражительностью, неусидчивостью, усилением бессонницы и тре­воги. При биполярном течении аффективного психоза ингибиторы МАО довольно часто вызывают инверсию фазы.

Многие из атипичных новых антидепрессантов, и особенно селектив­ные ингибиторы обратного захвата серотонина и дофамина, не имеют перечисленных в таблице церебральных, сердечно-сосудистых или висцеро-вегетативных токсических реакций и лишены холинолитических побочных явлений, которые зависят от воздействия на мускариновые рецепторы (см. табл. 1.1.2). Поэтому, в целом, их переносимость значительно выше, с чем связано более широкое распространение их в амбулаторной, гериатрической и соматической практике, а также при проведении длительной, профилактической терапии.

Вместе с тем, введение в широкую практику целого ряда антидеп­рессантов, селективно блокирующих реаптейк серотонина (флуоксе-тин, флувоксамин, циталопрам, сертралин, пароксетин) вызвало появление нового круга достаточно специфических побочных явле­ний, связанных с гиперстимуляцией серотонинергической системы.

К ним относятся, прежде всего, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, жидкий стул, колики, метеоризм), связанные с накоплением свободного серотонина в кишечной стенке. Реже встречаются снижение аппетита (анорексия), нарушения половой сферы (в основном, задерж­ка эякуляции у мужчин и аноргазмия у женщин), тремор и повышенное потоотделение. Сухость во рту и запоры (холинолитические эффекты) чаще наблюдаются при применении пароксетина, диспептические расстройства (тошнота) — при приеме флувоксамина, а психомоторная активация — при применении флуоксетина. Все серотонинергические препараты способны вызывать легкую экстрапирамидную симптомати­ку (тремор), которая меньше выражена у сертралина в связи с его некоторой дофаминстимулирующей активностью.

Наиболее серьезным осложнением терапии серотонинергическими антидепрессантами является так называемый серотониновый синдром, который в отдельных случаях может принимать злокачес­твенное течение и приводить к смертельному исходу. Начальные проявления синдрома затрагивают, главным образом, желудочно-кишечную и нервную системы организма. Первично появляются бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и другие диспептические жалобы. При сочетанном применении с нейролептиками эти признаки могут маскироваться антиэметическими свойствами последних. Неврологические симптомы включают экстрапирамидную симптоматику (тремор, дизартрию, неусидчи­вость, мышечный гипертонус) гиперрефлексию и миоклонические подергивания, которые обычно начинаются в ступнях и распростра­няются по всему телу. Наличие миоклонуса позволяет проводить раннюю дифференциальную диагностику со злокачественным нейро­лептическим синдромом в случае проведения комбинированной тера­пии. Могут наблюдаться атаксические расстройства, нарушение координирующих проб. Хотя серотонинергические антидепрессанты практически не оказывают влияния на сердечно-сосудистую систему и даже способны замедлять сердечный ритм, при развитии серотонинового синдрома часто наблюдается тахикардия и повышение арте­риального давления.

При утяжелении состояния у многих больных развивается маниа­кально подобное состояние (не путать с возможной инверсией аффек­та) со скачкой идей, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда спутанностью и симптомами дезориен­тировки. Финальная стадия состояния очень похожа на картину злокачественного нейролептического синдрома: резко повышается температура тела, появляются профузный пот, маскообразность, сальность лица. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений. Такое злокачественное течение наблюдается крайне редко (описаны отдельные случаи при сочетании с ингибиторами МАО), однако характерные гастроэнтерологические и неврологичес­кие расстройства достаточно часто встречаются при сочетании серотонинергических антидепрессантов и даже кломипрамина (анафранил, гидифен) с ингибиторами МАО (по некоторым данным, почти у половины больных — Feighner D., 1990), а также с L-триптофаном, мексамином и фенфлурамином, т.е. средствами, потенцирующими серотонинергическую функцию (Sternbach H., 1991). Соли лития также могут усиливать серотонинергические эффекты.

Основная симптоматика «серотонинового» синдрома является обра­тимой и быстро исчезает после снижения дозы или отмены антидеп­рессанта. В случае применения флуоксетина возможно более затяж­ное (несколько дней) течение, т.к. препарат и его активный метаболит крайне медленно выводятся из организма. В более тяжелых случаях помогает назначение антисеротонинового препарата — ципрогептадина (перитол) в дозе 16-32 мг в сутки, бета-блокатора — пропранолола (анаприлин), обладающего также антагонистической активностью по отношению к С1-серотониновым рецепторам, а также дезинтоксикационная терапия и другие мероприятия, направленные на поддержа­ние гомеостаза и проводимые при купировании злокачественного нейролептического синдрома.

При выборе антидепрессанта с учетом сомато-неврологического состояния больного необходимо правильно оценивать сравнитель­ный риск возникновения наиболее часто встречающихся побочных явлений. Сравнительные профили характерных побочных эффектов отдельных препаратов представлены в таблице 1.6.2.

Холинолитические побочные эффекты чаще всего наблюдаются при применении классических трициклических антидепрессантов (амитриптилина, имипрамина, кломипрамина, доксепина, тримип-рамина, нортриптилина), реже их вызывают дезипрамин и пароксе-тин, еще реже амоксапин, мапротилин, миансерин и тразодон и практически не вызывают бупропион и другие серотонинергичес-кие антидепрессанты (сертралин, флуоксетин, флувоксамин и циталопрам).

Среди сердечно-сосудистых побочных эффектов антидепрессан­тов особое внимание следует уделить нарушению сердечной проводи­мости (аритмия, депрессия зубца Т и т.д.). Риск их развития убывает в следующем ряду препаратов: амитриптилин, имипрамин, и особен­но его гидроксильные метаболиты — кломипрамин — доксепин -тразодон, мапротилин — серотонинергические (флуоксетин, циталоп­рам, флувоксамин и т.д.) и другие атипичные антидепрессанты (миансерин, альпразолам, бупропион, моклобемид, S-аденозилмети-онин и т.д.).

По данным Glassman A.H. с соавт. (1979), при лечении имипрами-ном 14% больных теряли равновесие и падали, вследствие снижения артериального давления, при резкой перемене положения тела. Поэтому у пожилых больных в целях профилактики травматических последствий ортостатической гипотензии необходимо обращать вни­мание на выбор антидепрессантов с минимальными гипотензивными свойствами, таких как нортриптилин (авентил), доксепин (синэкван, апонал), вилоксазин (вивалан), миансерин (леривон, миансан), пиразидол, дезипрамин (пертофран, петилил), альпразолам (тссанакс, кассадан), бупропион и флуоксетин (прозак), сертралин (золофт) и другие селективные ингибиторы пресинаптического захвата.

Другой заботой врача является способность некоторых антидепрес­сантов понижать порог судорожной активности. Риск развития пароксизмальных явлений убывает в следующем ряду препаратов: мапротилин, бупропион — тримипрамин, имипрамин, кломипрамин, флувоксамин, миансерин, дезипрамин — ингибиторы МАО, серотони­нергические антидепрессанты (флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, тразодон) и другие препараты нового поколения (аминептин, тианептин, миртазапин, альпразолам и т.д.). Амитриптилин, доксепин и вилоксазин, по некоторым данным, обладают собственным противосудорожным эффектом, хотя в экспериментальных условиях также снижают порог судорожной активности. Таким образом, спектр побочных явлений нередко является решающим моментом при индивидуальном выборе антидепрессанта, особенно при проведении длительной (профилактической) терапии, а также при лечении пожилых или соматически ослабленных больных.

Поделитесь в социальных сетях:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *