Переходные антидепрессанты

Достаточно детально проблема переходных антидепрессантов была изложена в главе о сравнительных спектрах клинического действия препаратов. Между отдельными классами психотропных средств, по-видимому, не существует непроходимых границ и свойства препаратов, занимающих крайнее положение, нередко пересекаются, причем не только в отношении стимулирующего или седативного влияний, но и по другим направлениям психотропной активности антидепрессантов. Это наглядно демонстрирует рис. 1.4.3., на котором по мере удаления препарата от центра диаграммы убывают его основные, тимоаналептические свойства (определяющие принадлежность к классу антидепрессантов) и нарастают факультативные (дополнительные) эффекты, характерные (или определяющие) для других классов психотропных соединений (анксиолитический, нормотимический, антипаркинсонический, противосудорожный, седативный, стимулирующий, ноотропный и даже антипсихотический у амоксапина). Принимая во внимание наличие у некоторых препаратов подобных смешанных свойств, были выделены целые группы переходных препаратов (например, тимонейролептики и тимотранквилизаторы).

Следует сказать, что истинным тимоаналептическим действием большинство из них не обладает и они мало эффективны при ядерных вариантах классической эндогенной депрессии. Поэтому в практической деятельности их применение, повидимому, должно ограничиваться полиморфными, структурно неоформленными депрессивными синдромами с привнесением симптоматики иных психопатологических регистров, когда, например, требуется учесть органическую почву, соматическую патологию, пароксизмальные нарушения, паркинсоноподобные расстройства или оказать более сильное седативное, стимулирующее или антибредовое воздействие.

В настоящей главе приводится более подробное описание лишь отдельных препаратов, располагающихся на границе между антидеп­рессантами и другими классами психотропных средств, проявивших отчетливый тимоаналептический эффект.

Sаденозилметионин (САМ, гептрал, самир) — естественный метабо­лит, кофермент переметилирования, в том числе важнейших цен­тральных ферментов, например катехолметилтрансферазы, а также в качестве предшественника физиологических тиоловых соединений (цистеин, глютатион, таурин, КоА и т.д.) принимает непосредствен­ное участие в процессах транссульфурирования. Глютатион, как известно, является основным внутриклеточным антиоксидантом и обеспечивает многие процессы детоксикации в организме. Механизм действия препарата недостаточно ясен, во всяком случае он отлича­ется от известных антидепрессантов и, возможно, связан с изменени­ем метаболизма метилированных липидов и, следовательно, функ­ции (увеличение проницаемости) нейрональных мембран и активацией постсинаптических рецепторов (Baldessarini R.J., 1987). Не исклю­чено также, что антидепрессивный эффект развивается вследствие образования из S-аденозилметионина метилбаринина, недостаток которого обнаружен при депрессиях (Cantonu G.L. с соавт., 1989).

Нейрофармакологические исследования обнаружили, что препарат усиливает биосинтез серотонина и, в меньшей степени, других моноаминов, увеличивает чувствительность бета-адренергических рецепторов и содержание свободного дофамина в гипоталамической области. Эксперименты на животных выявили у него некоторые свойства нейрометаболических стимуляторов (ноотропов). В частнос­ти, S-аденозилметионин увеличивал церебральный кровоток и усвоя­емость глюкозы, предотвращая смерть нейронов в условиях гипок­сии, улучшал показатели памяти и других нейрофизиологических функций после транзиторной ишемии мозга.

Фармакокинетика S-аденозилметионина также коренным образом отличается от известных антидепрессантов. При приеме внутрь препарат обладает низкой биодоступностью вследствие очень выра­женного эффекта первого прохождения через печень и быстрого распада в ней. С белками крови связывается менее 5% препарата. 40-70% вещества выводится почками. Период полувыведения составля­ет около 1,2-2 часов.

В клинических условиях препарат обнаружил умеренное тимоаналептическое, стимулирующее (тонизирующее, психоэнергизирующее) и гепатопротекторное действие (Carney S. с соавт., 1989). При эндогенных депрессиях по общей эффективности он уступает трициклическим антидепрессантам, хотя у некоторых больных была отмечена инверсия фазы. По-видимому, биполярные больные более чувствительны к действию препарата. Присоединение S-аденозилметионина к традиционным антидепрессантам существен­но ускоряет их эффект и повышает переносимость. Препарат также применяют при невротических, реактивных, инволюционных и дистимических депрессиях.

Учитывая гепатопротекторное действие и отсутствие побочных явлений, S-аденозилметионин нашел применение при соматоформ-ных и соматизированных (маскированных) депрессиях (Алексан­дровский Ю.А., 1995), у физически ослабленных и пожилых лиц, при хроническом алкоголизме (особенно сопровождающемся аффек­тивными колебаниями), а также у больных с нарушениями функции печени (внутрипеченочный холестаз) и воспалительными заболева­ниями суставов.

В последнее время препарат также был апробирован при широком круге неврологических и органических заболеваний — болезни Паркинсона, деменциях, эпилепсии, множественном склерозе, дегенеративных процессах спинного мозга, энцефалопатиях различного генеза, включая СПИД, и других рас­стройствах (Bottiglieri Т. с соавт., 1994).

Терапевтический эффект обычно развивается в течение первой недели лечения. Средние дозы составляют 1200-1600 мг/сут, при внутривенном капельном или внутримышечном введении — 200-400 мг. Так как препарат очень неустойчив в естественных условиях, лиофилизат (ампулы) должен быть растворен специальным раствори­телем непосредственно перед применением. Внутривенная инъекция производится очень медленно. Таблетки гептрала должны извлекать­ся из блистерной упаковки непосредственно перед применением. Таблетки необходимо глотать не разжевывая, т.к. они покрыты специальной оболочкой, позволяющей высвобождать препарат в двенадцатиперстной кишке. Для лучшей абсорбции активного ве­щества и улучшения терапевтического эффекта не рекомендуется принимать таблетки сразу после еды. Обычно курс антидепрессивной терапии составляет 2-3 недели, при этом в первые 7-10 дней жела­тельно парентеральное введение. После достижения терапевтическо­го эффекта дозы препарата постепенно снижают.

Препарат практически не вызывает побочных явлений и даже в больших дозах хорошо переносится. Среди неспецифических побочных эффектов чаще всего наблюдаются жалобы на непри­ятные ощущения в области желудка, связанные с кислой сре­дой активного вещества. У некоторых больных возможно уси­ление тревоги и нарушение сна, поэтому препарат не рекомендуется принимать на ночь. Противопоказаний к применению не обнаружено.

S-метилметионин (витамин U), по-видимому, обладает близким к S-аденозилметионину механизмом действия, т.к. является активированной формой метионина и основным донором метильных групп в процессах трансметилирования, с чем связан его липотропный эффект. Препарат в виде монотерапии был эффективен у 75% больных эндогенной депрессией в рамках МДП и существенно повышал эффек­тивность трициклических антидепрессантов (Столяров Г.В., Мысько Г.Н., 1981). Курс лечения длится 1-2 месяца. Преждевременная отмена препарата приводит к возобновлению депрессии. В соматической меди­цине терапевтические дозы варьируют от 200 до 600 мг/сут.

S-аденозилметионин применяют при гастритах, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки с недостаточной секреторной функцией. Он обладает также гепатопротекторными свойствами. Препарат очень хорошо переносится, у предрасположенных боль­ных могут развиться тошнота и другие диспептические жалобы.

В последние годы появилась также целая группа новых препаратов, близких по химической структуре к бензодиазепинам, совмещаю­щих психотропные свойства транквилизаторов и антидепрессантов и потому получивших название тимотранквилизаторы. При этом у одних препаратов тимоаналептический эффект сочетается с выра­женным анксиолитическим действием (альпразолам, адиназолам, каптодиам, оксилидин, буспирон), а у других присутствует и отчет­ливый психостимулирующий компонент (зометапин).

Альпразолам (ксанакс, кассадан, неурол, ксанор, тафил, альзолам) — производное триазолобензодиазепина (трициклическая структура), не относится прямо к антидепрессантам, но, обладая особым по сравнению с другими бензодиазепинами клиническим строением, обнаружил отчетливые тимоаналептические свойства в сочетании с сильным анксиолитическим и умеренным седативным действием.

Вследствие радикально отличающейся химической структуры пре­парат не оказывает практически никакого влияния на моноаминовые нейромедиаторные системы мозга. Механизмы его действия при депрессии остаются неясными. При длительном применении альпразолама происходит понижение чувствительности адренергических рецепторов. Препарат обладает некоторой ингибирующей МАО ак­тивностью и слабым холинолитическим действием.

После приема внутрь альпразолам быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пик концентрации в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема препарата. 80% связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения из плазмы составляет 12-15 часов. Альпразолам сильно метаболизируется в печени и выводится, в основном, почками.

Наибольшую эффективность альпразолам обнаруживает при неглубоких тревожных депрессиях эндогенного круга, включая инволюционную меланхолию, а также невротических депрессиях (Fawcett J. с соавт., 1987 и др.). При классических меланхолических депрессиях его эффективность уступает «большим» антидепрессан­там. У больных с биполярным течением аффективного психоза в некоторых случаях развивается гипоманиакальное состояние. Тем не менее, при тревожных депрессиях амбулаторного уровня, сопровож­дающихся соматоформными нарушениями, обсессивно-фобической симптоматикой и гиперфагией, а также при панических реакциях альпразолам в дозе 3-6 мг/сут зарекомендовал себя очень хорошо (Tesar G.E. с соавт., 1987; Cassano G. с соавт., 1988). В этом отношении он не уступает имипрамину, а по быстроте наступления эффекта превосходит его (Charney D.S. с соавт., 1986; Klerman D.S. с соавт., 1992). При этом, как показали исследования, проведенные в нашей клинике, в отличие от трициклических антидепрессантов, препарат не вызывает явлений начальной гиперстимуляции и обос­трения панической симптоматики. В последние годы паническое расстройство, под которым понимают пароксизмально возникающую тревогу с симптоматикой вегето-диэнцефального криза, сопровожда­ющуюся страхом смерти, безумия или агорафобией, стало одним из главных показаний к применению альпразолама. При этом основной точкой приложения действия препарата является соматическая или так называемая «немая» (алекситимическая) тревога. Наряду с этим, альпразолам с успехом может применяться при смешанных тревож­но-депрессивных состояниях, генерализованном и посттравматичес­ком тревожном расстройстве, т.е. при наиболее традиционных для бензодиазепиновых транквилизаторов показаниях.

Побочные явления в терапевтических дозах встречаются крайне редко. При повышении доз могут отмечаться дневная сонливость, вялость, замедление моторных реакций, что нужно учитывать при управлении автомобилем и другими механизмами. При длительном применении возможно развитие явлений привыкания, а при резкой отмене препарата — пароксизмальных нарушений. Лекарственные взаимодействия и противопоказания такие же, как и у других бензодиазепиновых производных. При сочетании с нейролептиками альпразолам может увеличивать их содержание в плазме крови.

Адиназолам (дерацин) также является производным триазолобензодиазепина и по клинико-фамакологическим свойствам близок к альпразоламу, но вызыват холинолитические эффекты. Обладает отчетливым тимоаналептическим, мощным анксиолитическим и некоторым гипнотическим действием. Наиболее эффекти­вен при тревожных депрессиях различного генеза (Dunner D.L. с соавт., 1987). При типичных эндогенных депрессиях по общей эффективности не уступал имипрамину (Cohen J.В. с соавт., 1988). Средние терапевтические дозы варьируют от 20 до 90 мг/сут.

Побочные явления выражены умеренно. В высоких дозах наиболее часто наблюдаются сухость слизистых оболочек рта, нарушение аккомодации зрения, тремор, дневная сонливсть, слабость. Лекарственные взаимодействия и противопоказания те же, что и для всех бензодиазепиновых производных.

Оксилидин (бензоклидин) — производное хинуклидина, оригиналь­ный отечественный препарат, оказывает блокирующее влияние на ретикулярную формацию ствола мозга (возможно, за счет стимуля­ции ГАМК-ергической системы). Препарат обладает седативным и гипотензивным действием, разви­вающимся за счет уменьшения возбудимости сосудо-двигательных центров, а также умеренного ганглиоблокирующего и адренолитического эффектов.

В психотропном действии преобладают слабый тимоаналептический эффект и отчетливое анксиолитическое действие с умеренным гипнотическим компонентом. Оксилидин наиболее эффективен при неглубоких тревожно-депрессивных состояниях у больных с рас­стройствами мозгового кровообращения и с органически неполноцен­ной почвой, при плохой переносимости других антидепрессантов, а также при невротических и неврозоподобных состояниях различного генеза, в том числе процессуального (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988 и др.).

Средние терапевтические дозы варьируют от 300 до 500 мг/сут. Дозу наращивают постепенно. При внутримышечном введении на­чинают с дозы 1 мл 2% раствора 2 раза в день и доводят до 4-6 мл 5% раствора в сутки. При гипертонических кризах с тревожно-депрессивными состояниями лечение начинают сразу с 1-2 мл 5% раствора внутримышечно.

Оксилидин хорошо переносится и удобен для применения в амбу­латорных условиях, у пожилых и соматически ослабленных боль­ных, а также у лиц с органической недостаточностью ЦНС. В отдельных случаях отмечаются сухость во рту, жажда, полиурия, тошнота, кожные высыпания. При парентеральном применении может быть ощущение легкого опьянения. Как правило, все эти явления проходят самостоятельно при снижении дозы. Препарат противопоказан при выраженной гипотонии и наруше­нии функции почек.

Буспирон (буспар) — производное азаспиродеканедиона, селективно блокирует пресинаптические С-1-серотониновые рецепторы типа А, которые преимущественно расположены в гиппокампе, некоторых областях коры и ядре шва мозга. В значительно меньшей степени буспирон оказывает также прямое стимулирующее влияние на постсинаптические С-1А-серотониновые рецепторы и блокирует Д-2-дофаминовые рецепторы.

Истинным тимоаналептическим действием препарат не обладает, хотя в последнее время была показана его более высокая, по сравне­нию с плацебо, эффективность у больных с униполярной депрессией (Fabre L.F., 1990). В спектре психотропной активности доминируют анксиолитические свойства без седативного компонента. Поэтому буспирон отно­сится к классу транквилизаторов, хотя значительно отличается по фармакологическим и клиническим свойствам от бензодиазепиновых производных. При типичных эндогенных тревожных депресси­ях препарат малоэффективен, однако при невротических депресси­ях оказывает хороший результат (Schweizer E. с соавт., 1986). Главной мишенью для применения буспирона является недиффе­ренцированная тревога (как психическая, так и соматическая) в рамках различных психических расстройств. Препарат не обладает седативным, гипнотическим и миорелаксирующим действием бензодиазепинов, но по сравнению с ними эффект наступает в более поздние сроки.

Средние терапевтические дозы составляют 20-30 мг/сут, но могут быть увеличены до 60 мг/сут. Период полувыведения варьирует от 2 до 11 часов. Препарат хорошо переносится. В редких случаях наблюдаются головокружения, головные боли, потливость, тошнота, гастралгии, дисфории. Не следует сочетать буспирон с ингибиторами МАО из-за возможности повышения артериального давления. Препарат может увеличивать уровень галоперидола в плазме крови.

Поделитесь в социальных сетях:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *