Парапротеины

Парапротеины, моноклональные иммуноглобулины, представляют собой гомогенные в структурном отношении молекулы, синтезируемые одним интенсивно пролиферирующим клоном клеток. По своей структуре эти белки могут соответствовать физиологическим иммуноглобули­нам. Однако нередко наблюдается продукция структурно аномальных парапротеинов в виде фрагментов тяжелых цепей, свободных легких цепей и др. Парапротеины могут быть идентифицированы метода­ми иммуноэлектрофореза, иммунодиффузии и др. Для оп­ределения парапротеина в плазматических клетках ис­пользуют иммунофлюоресцентный и иммуноферментный методы. Большое значение в диагностике парапротеинемии имеют электрофорез, ультрацентрифугирование, хро­матография. Электрофоретическая диагностика парапротеинемии основана на выявлении М-градиента, обусловлен­ного гомогенностью аномальных белков. В зависимости от того, в какой электрофоретической зоне находятся ати­пичные сывороточные белки, различают у-, в— и а-М-градиенты.

В основе моноклональной гипергаммаглобулинемии ле­жит повреждение иммуноглобулинсинтезирующих кле­ток — В-лимфоцитов и их высокодифференцированных производных — плазмоцитов. Последние в физиологических условиях продуцируют поликлональные иммуноглобулины. Усиленная пролиферация В-лимфоцитов обусловливает поликлональную гипериммуноглобулинемию, неконтроли­руемый рост одного какого-либо клона клеток — моноклональную гипериммуноглобулинемию. Иммунохимическая характеристика парапротеинов определяется классом, под­классом иммуноглобулинов, типом легких цепей, структуриыми особенностями, способностью реагировать с анти­генами, формировать иммунные комплексы, криопреципитипы. Моноклональные иммуноглобулины обладают свой­ствами криоглобулинов, ревматоидного фактора, реагиру­ют в ряде случаев с липопротеидами, фибрином, трансферрином, альбумином, р2-микроглобулином„ ядерными анти­генами. Вместе с тем ряд авторов отмечают, что монокло­нальные иммуноглобулины не обладают активностью пол­ноценных антител.

Парапротеинемия нередко сопровождается амилоидозом. Возможно, легкие цепи иммуноглобулинов идут на построение амилоидных фибрилл, и нарушение функции плазматических клеток способствует образованию амило­ида. Парапротеинемии могут быть первичными и вторичны­ми, симптоматическими, злокачественными и доброкачест­венными. Чаще моноклональные иммуноглобулины обнаружизаются при первичной злокачественной па-рапротеинемии. В группу первичных парапротеинемии входят миелома G, A, D, Е и болезнь Вальденстрема, при которых синтезиру­ются целые аномальные молекулы иммуноглобулинов. При доброкачественной парапротеинемии аномалии сывороточ­ных белков наблюдаются без выраженной неоплазии плаз­матических клеток.

Макроглобулинемия Вальденстрема встре­чается преимущественно у мужчин старше 50 лет. Для это­го заболевания характерны увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, повышение вязкости крови, ге­моррагический диатез, анемия, лейкопения. У большинства больных отмечается увеличение концентрации моноклонального IgM, содержащего только один тип легких цепей и образующего гомогенный пик на электрофореграмме в зоне у- и р-глобулинов [Waldenstrom J., 1984]. Большое количество моноклонального иммуноглобулина угнетает продукцию физиологического IgM. У больных снижен уро­вень преальбумина, альбумина, трансферрина, СЗ-компонента комплемента, а также IgA и IgD.

При макроглобулинемии Вальденстрема, когда уровень IgM более 2 г/л, на электрофореграмме отмечается М-градиент, в реакциях иммуноэлектрофореза и иммунодиффузии — деформация линий преципитации. Методом ульт­рацентрифугирования установлено, что сыворотка содер­жит М-компонент с коэффициентом седиментации 28-35 — 43S, не свойственный сыворотке здоровых лиц. Повы­шение уровня полимерных парапротеинов способствует увеличению вязкости крови примерно у 40 % больных. Наряду с этим парапротеины при болезни Вальденстрема могут включать и 7S мономеры IgM. Этот факт указыва­ет на дефицит сборки мономерных единиц в полимерные молекулы IgM.

Присутствие в сыворотке аномальных макроглобули­нов подтверждается пробой Сиа. Последняя состоит в том, что добавление сыворотки больных к дистиллирован­ной воде вызывает ее помутнение. Миелома встречается преимущественно у женщин старше 40 лет, характеризуется пролиферацией В-лимфоцитов, продуцирующих моноклональные иммуноглобули­ны. Злокачественное поражение В-клеток приводит к син­тезу парапротеинов, белка Бенс-Джонса х- или Я-типа. Содержание в сыворотке больных моноклонального имму­ноглобулина достигает 5 г/л и выше, уровень физиологи­ческих иммуноглобулинов в 50 % случаев снижен, а в костном мозге содержится свыше 15% плазматических клеток. На электрофореграмме отмечается М-градиент в зоне у- или р-глобулинов. Чрезмерное количество парапротеинов подавляет продукцию антител, что приводит к повторным инфекциям, дисфункции почечных канальцев, почечной недостаточности, вовлечению в миеломатозный процесс внутренних органов. IgG обнаруживают в 50-60% случаев, IgA — в 16—27%, IgM — в 8%, IgD и IgE — в 0,8 — 2% случаев.

Болезни тяжелых цепей представляют собой относительно редко встречающиеся системные заболева­ния, при которых нарушен синтез белка, а именно тяже­лых цепей иммуноглобулинов — у, uу а. Поврежденные молекулы представляют собой Fc-фрагменты тяжелых це­пей иммуноглобулинов.

Болезнь y-цепей. Клинические симптомы сходны со злокачественной миеломой. Заболевание характеризу­ется слабостью, лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, печени, селезенки. Больные подвержены бактери­альным инфекциям ввиду функциональной неполноцен­ности продуцируемых иммуноглобулинов.

На электрофореграмме аномальные белки образуют широкий пик в зоне у-глобулинов, сочетающийся с гипогаммаглобулинемией, обусловленной снижением содержа­ния физиологических иммуноглобулинов. При ультрацент­рифугировании сыворотки отмечается увеличение белка с коэффициентом седиментации 4S. Содержание парапротеина в сыворотке может достигать 2—5 г/л и выше. На иммуноэлектрофореграмме парапротеин реагирует с антисы­вороткой к Fc-фрагментам у-цепей в виде широкой дуги в зоне Y-, р-глобулинов. Уровень нормального IgG снижен. Плазматические клетки при болезни у-цепей не продуцируют легкие цепи [Faguet G. et al., 1977].

Болезнь у-цепей клинически сходна с лимфосаркомой. Для болезсни (я-цепей характерна гепато- и спленомегалия, в то время как остеопороз и амилоидоз встре­чаются реже. В костном мозге присутствуют вакуолизированные плазмоциты, лимфоциты, в моче — большое коли­чество белка Бенс-Джонса (х-типа). В сыворотке циркули­руют изолированные ji-цепи, гетерогеные по молекулярной массе и электрофоретической подвижности [Чернохвостова Е. В. и др., 1977]. Количество парапротеинов невелико, На иммуноэлектрофореграмме выявляется М-компонент, реагирующий с антисывороткой к ji-цепям. С помощью им-мунофлюоресцентного метода установлено, что поврежден­ные плазмоциты синтезируют легкие цепи -и неполные у-цепи, однако дисульфидные связи между ними отсутст­вуют.

Болезнь а-цепей. При данном заболевании повреж­дается система секреторного IgA [Seligmann M. et al., 1978]. При болезни а-цепей костный мозг, селезенка, пе­чень и другие лимфоидные органы в основном не пораже­ны. Собственная пластинка тонкой кишки диффузно ин­фильтрирована лимфоидными и плазматическими клетка­ми. Кишечная форма болезни имеет своеобразное геогра­фическое распределение. Она характерна для областей с высокой концентрацией кишечных микроорганизмов в ок­ружающей среде. По-видимому, локальная антигенная стимуляция в эндемичных районах играет существенную роль в этиологии и патогенезе болезни а-цепей. При этой форме болезни развивается преимущественно желудочно-кишечная симптоматика — боли в животе, диарея, стеато-рея, увеличение лимфатических узлов брыжейки, массив­ная инфильтрация лимфоидными клетками ворсинок, тон­кой кишки [Лорие Н. Ю., Екисенина Н. И., 1981]. Слизис­тая оболочка тонкой кишки инфильтрирована плазмати­ческими клетками, секретирующими IgA. Помимо пораже­ния тонкой кишки, в ряде случаев выявлены нарушения в желудке и толстой кишке. На электрофореграмме сыво­ротки больных определяется М-градиент в зоне аг- и р-глобулинов, однако аномальные белки могут присутство­вать в сыворотке в следовых количествах, поэтому М-градиент обнаруживается не всегда. В сыворотке больных выявляются умеренная гипогаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, нередко 7S мономер IgM. Неопластические клетки синтезируют аномальные, неполные а-цепи, не со­единяющиеся с легкими цепями иммуноглобулинов. Парапротеины а-цепей циркулируют в полимерной форме, со­держат j-цепь [Sala P. et al., 1983]. Они определяются не только в крови, но и в кишечном содержимом, слюне. Болезнь прогрессирующая, с летальным исходом, ремис­сии иногда достигаются с помощью иммунодепрессантов и антибиотиков.

Болезнь легких цепей — вариант множествен­ной миеломы, при которой имеется гиперпродукция лег­ких цепей по сравнению со скоростью синтеза тяжелых цепей. Одним из характерных ее признаков является при­сутствие в моче белка Бенс-Джонса, который образует белый преципитат при нагревании до 50-60 °С. Этот пре­ципитат исчезает при повышении температуры до точки кипения, в то время как денатурация обычных белков не­обратима. Белок Бенс-Джоиса является мономером или димером свободных легких цепей, который может связы­ваться с другими парапротеинами или находиться изоли­рованно. Болезнь легких цепей характеризуется гипогаммаглобулипемией, наличием свободных легких цепей им­муноглобулинов в моче и часто в сыворотке.

При доброкачественной парапротеинемии моноклональные иммуноглобулины обнаруживаются без злока­чественного перерождения плазматических клеток. Харак­теризуется она наличием в организме в течение длительно­го времени изолированного синтезирующего парапротеин клона клеток, не проявляющего агрессивных свойств зло­качественной опухоли. Доброкачественная парапротеинемия встречается при заболеваниях печени, кишечника, при ревматизме, сахарном диабете и др. Поскольку доброка­чественная парапротеинемия обнаруживается у лиц с хро­ническими инфекциями, болезнями печени, аутоиммунны­ми процессами, можно предположить, что она имеет реак­тивный характер и обусловлена образованием клона кле­ток, вырабатывающих гомогенные, моноклональные анти­тела в ответ на действие антигена инфекционного или не­инфекционного характера.

Доброкачественная моноклональная гипериммуноглобулинемия встречается в 0,2-1 % случаев у здоровых лиц в возрасте 40-70 лет и старше. Критерием доброка­чественности служит стабильность повышения числа плаз­матических клеток в костном мозге, содержания моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке, изменений электрофореграммы. Уровень парапротеинов в сыворотке не превышает 2 г/л, отсутствует выраженное снижение кон­центрации других классов иммуноглобулинов, прогрессирование процесса.

Изменения иммуноглобулинов проявляются атипичны­ми, деформированными линиями преципитации в реакциях иммуноэлектрофореза, радиальной и двой­ной иммунодиффузии и др., а также дополнительны­ми градиентами в области у- и (3-глобулинов на электрофореграммах. Эти данные свидетельствуют об изменении структурной организации, молекулярной массы, скорости передвижения в агаре иммуноглобулинов, их способности вступать в реакцию с антигенами и позволяют косвенно судить о наличии парапротеинов. Циркуляция последних подтверждается также изменением физиологического со­отношения и/Я легких цепей иммуноглобулинов. У здоро­вых лиц его величина составляет 1,8, в то время как при хронических активных заболеваниях печени она снижает­ся до 1,5 и ниже, чаще за счет преобладающего увеличе­ния содержания Я-легких цепей иммуноглобулинов. Наи­более выраженные изменения в содержании к- и Я-легких цепей иммуноглобулинов выявлены у больных аутоиммун­ным гепатитом, гепатоцеллюлярным раком, первичным билиарным циррозом.

Симптоматическая вторичная доброкачественная парапротеинемия встречается при целом ряде заболеваний, не имеющих клинических признаков миеломы. Клинические проявления парапротеинемии включают геморрагический синдром, амилоидоз, гиперпротеинемическую кому, почеч­ную недостаточность, хромосомные аномалии и др. Добро­качественная моноклональная парапротеинемия обычно не трансформируется в множественную миелому или макроглобулинемию. Парапротеинемия отмечена при различных формах хронического гепатита, цирроза печени, особенно при первичном билиарном циррозе, гепатоме с содержани­ем а-фетопротеина свыше 50 нг/мл, а также язвенном коли­те, целиакии и др. [Parlier H. et at, 1982] (рис. 16, 17). Ее частота не превышает 2,5 %!. Преобладают парапротеины IgG, реже IgA и IgM, их содержание составляет 1-5 г/л. У больных с доброкачественной парапротеинемией неред­ко наблюдается умеренная лимфопения. В ряде случаев при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите отмечено повышенное содержание в периферической крови моноклональных В-лимфоцитов. Последние имеют аномальное распределение иммуноглобулинов с легкой цепью. С парапротеинемией, наблюдающейся при некоторых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, могут быть связаны такие клинические проявления, как геморрагический синдром, синдром повышенной вязкости, гипонатриемия, поражение почек, амилоидоз и др. Вместе с тем в отдельных клинических наблюдениях не выявлено отягоща ющего влияния парапротеинемии на течение основного заболевания.

Поделитесь в социальных сетях:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *