Иммуноглобулины

В молекулярной иммунологии весьма существенные ус­пехи достигнуты в изучении структуры, синтеза, физико-химических и биологических свойств иммуноглобулинов. Основные структурные элементы молекулы иммуногло­булина — тяжелые (с высокой молекулярной массой) и легкие (с низкой молекулярной массой) полипептидные цепи, формирующие 4-цепочечную симметричную фигуру У-образной формы. Мономерные единицы иммуноглобули­нов состоят из 2 пар тяжелых и легких цепей, связанных между собой дисульфидными и нековалентными связями. Тяжелые цепи определяют класс и подкласс иммуноглобу­линов. Они представлены в 5 вариантах а, у, u, б, е соот­ветственно классам иммуноглобулинов — A, G, M, D, Е. Легкие цепи % и К определяют тип иммуноглобулинов, мо­гут произвольно сочетаться с тяжелой цепью любого клас­са. Молекула иммуноглобулина включает в себя две иден­тичные легкие цепи одного какого-либо типа.

Иммуноглобулины G, D, Е — мономеры. IgM представ­ляет собой пентамерную молекулу, состоящую из 5 субъ­единиц мономеров, IgA в физиологических условиях цир­кулирует в виде мономера и димера. Кроме тяжелых це­пей, в молекулах IgA и IgM присутствует полипептидная цепь — j, играющая важную соединяющую роль в сборке полимеров. Наибольшее число углеводов содержится в IgM, наименьшее — в IgG. При патологических состояниях структурная организация иммуноглобулинов может нару­шаться. Вариабельные участки обеих цепей, характеризу­ющиеся большой изменчивостью аминокислотного состава, ответственны за формирование антигенсвязывающих цент­ров. Активные центры молекул иммуноглобулинов выпол­няют функцию связывания антигенных детерминант, к ко­торым у них имеется пространственное соответствие, и оп­ределяют специфичность антител. Мономерная молекула иммуноглобулина   имеет  два   антигенсвязывающих  участка, образованных каждой из двух пар легких и тяжелых цепей, одинаковых по специфичности. Число идентичных антигенсвязывающих центров в молекуле определяет ва­лентность антител. Степень прочности связи активного цент­ра антител с антигенной детерминантой характеризует аф­финность, а поливалентного антитела с антигеном — авидность.

Молекула иммуноглобулина, в частности IgG, состоит из двух антигенсвязывающих Fab-фрагментов и одного Fc-фрагмента. Концевая вариабельная часть Fab-фрагмента, реагирующего с антигеном, определяет специфичность молекулы антитела. Fc-фрагмент обусловливает присоеди­нение комплемента к комплексу антиген — антитело, а так­же связывание с макрофагами, моноцитами, нейтрофила-ми, несущими на своей поверхности соответствующий ре­цептор.

Биологические свойства иммуноглобулинов

Важней­шими функциональными свойствами иммуноглобулинов является их способность идентифицировать антиген, пред­ставлять его фагоцитам, активировать систему комплемен­та, фиксировать его отдельные компоненты, в том числе СЗb, взаимодействовать с мебранами различных типов клеток [Nydegger U., 1983].

Формирование комплексов IgG и IgM с антигеном со­провождается активацией некоторых компонентов компле­мента. Достаточно всего одной молекулы IgM или двух молекул IgG, чтобы активировать систему комплемента. Комплемент легко соединяется с IgG3 и IgGl, слабо с IgG2. Антитела, относящиеся к классу IgA, IgD, IgE, не ак­тивируют комплемент по классическому пути. Есть данные, что IgA, IgG2 и IgE могут стимулировать альтернативный путь активации комплемента.

Способность IgG связываться с макрофагами, моно­цитами, нейтрофилами, IgE с базофилами, тучными клет­ками, IgA с Т-лимфоцитами обусловлена присутствием на мембране клеток рецепторов для Fc-фрагментов иммуно­глобулинов [Ramadori G. et al., 1983].

Иммуноглобулины могут проходить через эпителиаль­ные мембраны. Эта способность обусловливает их присут­ствие в тканевой жидкости, во внесосудистом пространст­ве на слизистой оболочке поверхности желудочно-кишечного тракта. При болезнях органов пищеварения увеличивается содержание внеклеточных иммуноглобулинов.

Суть специфичности иммунных феноменов сводится к взаимодействию антигена и антител, основанному на пространственном соответствии, комплементарности между ними. Именно это соответствие позволяет антителам взаимодей­ствовать с генетически чужеродными субстанциями, попа­дающими в организм, — инфекционными и непатогенными микроорганизмами, а также с измененными компонентами собственных тканей и клеток [Silverstein A., 1983]. Комплементарность между антигенсвязывающими центрами и антигенными детерминантами обеспечивает основу для био­химических реакций между антителом и антигеном, вклю­чающих гидрофобные связи, электростатические взаимодей­ствия, ван-дер-ваальсовы силы и др.

Основное биологическое свойство иммуноглобулинов — связывание антигена и выделение его из организма. Анти­гены индуцируют синтез иммуноглобулинов, обладающих активностью специфических антител. Антитела представ­ляют собой иммуноглобулины различных классов, локали­зующиеся в у-, реже р-фракциях глобулинов, способные распознавать антиген и специфически с ним взаимодейст­вовать. В организме каждого индивидуума может обра­зовываться до 104 — 106 антител различной специфич­ности.

Развитие современных представлений о клеточных ос­новах разнообразия антител в значительной степени связа­но с работами Эрлиха, Ландштейнера, Бернета, Ерне и др. В настоящее время наиболее широкое распространение получила клонально-селекционная гипотеза, согласно кото­рой определенный клон клеток способен продуцировать только один тип антител. Взаимодействие антигена с клеткой, синтезирующей комплементарные к нему антите­ла, сопровождается клеточной пролиферацией. В резуль­тате размножения клона клеток селективно увеличивает­ся продукция соответствующих антител [Silverstein A., 1983].

Организм располагает практически неограниченной воз­можностью продуцировать антитела самой различной спе­цифичности. В настоящее время общепризнанным считает­ся положение о генетической запрограммированности мно­гообразия антител за счет набора большого количества вариабельных генов тяжелых и легких цепей и комбина­ции их продуктов [Davies D. et al., 1983].

Динамика гуморального иммунного ответа проявляет­ся в первую очередь в смене синтеза антител различных классов. В начальной фазе иммунного ответа синтезиру­ется преимущественно IgM с относительно слабым срод­ством к антигену. Синтез IgM сменяется   синтезом IgG и затем IgA. Переключение синтеза иммуноглобулинов со­ответствующих классов контролируется сигналами, исхо­дящими от Т-супрессоров. Образование IgM-антител тор­мозится антителами класса IgG. После переключения син­теза на IgG антитела класса IgM быстро исчезают. При действии тимуснезависимых антигенов подобное переклю­чение, как правило, не происходит и ответ на них пред­ставлен главным образом антителами IgM, циркулирую­щими длительное время. В процессе иммунного ответа происходит повышение сродства к антигену, аффинности образующихся антител, особенно класса IgG. Интенсив­ность иммунного ответа регулируется различными меха­низмами. Наиболее важные из них — иммуносупрессия и идиотип-антиидиотипическое взаимодействие. Согласно ги­потезе Ерне, регуляция иммунных реакций включает одно­временную продукцию в организме антител, антиидиотипических антител, составляющих в совокупности функцио­нальную регуляторную сеть. Наличие Т-лимфоцитов-хелперов с антиидиотипическими рецепторами подтверждает существование функциональной системы идиотипической регуляции, обеспечивающей динамичность иммунного от­вета и сохранение генетической индивидуальности орга­низма.

Конечная цель иммунного ответа — устранение из орга­низма чужеродного агента — антигена. Реакция связыва­ния антигена антителом является универсальным механиз­мом элиминации антигена из внутренней среды организма. Иммунные комплексы поглощаются макрофагами печени, селезенки, нейтрофилами, метаболизируются и в физиоло­гических условиях элиминируются из организма.

Каждый из 5 классов иммуноглобулинов обладает спе­цифическими антигенными детерминантами, позволяющи­ми их идентифицировать. Они отличаются молекулярной массой, расположением дисульфидных связей, электрофоретической подвижностью, наличием j-цепи, секреторного компонента и другими структурными, физико-химическими и биологическими свойствами. Классы иммуноглобулинов неоднородны. В настоящее время описано 4 субкласса IgG, два IgA и IgM, отличающихся составом и последователь­ностью аминокислот тяжелой цепи, электрофоретической подвижностью и др. В соответствии с антигенными разли­чиями выделяют изотипы, аллотипы и идиотипы. Аллотипы — внутривидовые антигенные детерминанты иммуногло­булинов. Идиотипы — антигенные маркеры центров связыва­ния антител. Эти маркеры обнаруживаются на тяжелых и легких цепях иммуноглобулинов и отражают генетически обусловленные различия аминокислот в полипептидной цепи иммуноглобулинов. Отмечено, что при болезни Крона аллотипические маркеры тяжелых цепей иммуноглобулинов встречаются чаще, чем у здоровых лиц.

Содержание иммуноглобулинов при болезнях органов пищеварения. Иммуноглобулины составляют 15—20 % от общего количества белка плазмы. Содержание иммуногло­булинов в периферической крови определяется интенсив­ностью их синтеза и катаболизма. У разных классов им­муноглобулинов темп катаболизма неодинаков. Так, IgGl, IgG2, IgG4 имеют период полураспада 22 дня, IgG3-8, IgA — 6, IgM — 5, IgD и IgE соответственно 3 и 2 дня. Таким образом, IgG характеризуется наиболее низким темпом катаболизма. Факторы, увеличивающие катабо­лизм, в первую очередь оказывают влияние на IgG с про­должительным периодом полураспада. В связи с тем что период полураспада IgA и IgM не превышает 6 дней, уве­личение катаболизма существенно не сказывается на их содержании. Следовательно, повышение содержания им­муноглобулинов может быть обусловлено как возросшим их синтезом, так и сниженным катаболизмом. Снижение содержания иммуноглобулинов, напротив, связано с умень­шением синтеза и/или увеличением катаболизма иммуно­глобулинов.

Для определения количественного содержания имму­ноглобулинов используются методы радиальной иммунодиффузии, лазерной нефелометрии, иммуноферментный и др. Однако наиболее широкое применение для определе­ния содержания иммуноглобулинов в сыворотке получил метод радиальной иммунодиффузии Манчини. Количест­венное содержание иммуноглобулинов выражают в грам­мах на литр (г/л), в международных единицах.

Содержание иммуноглобулинов подвержено индивиду­альным колебаниям и зависит от пола, возраста, времени суток, сезона. Так, по данным разных авторов, уровень IgG составляет 8—13,5 г/л, IgA 1,1—2,8 г/л, IgM 0,7-1,4 г/л. Следует отметить некоторое увеличение содержа­ния IgG и IgM у женщин, особенно в летний период. У здоровых лиц максимальная концентрация иммуногло­булинов наблюдается в возрасте 19 — 45 лет.

За последние два десятилетия в литературе появилось большое число сообщений, в которых представлены резуль­таты исследования иммуноглобулинов . при заболеваниях печени, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, Тонкой и толстой кишки и других органов пищеваре­ния [Martin D. et al., 1984].

Количественное содержание иммуноглобулинов разных классов при заболеваниях желудочно-кишечного тракта определяется их этиологией, активностью процесса, харак­тером пораженного органа и иммунокорригирующей тера­пией. Следует подчеркнуть, что детальный анализ и кри­тическое сойоставление данных разных авторов в отноше­нии содержания иммуноглобулинов при заболеваниях ор­ганов пищеварения представляются в достаточной степе­ни затруднительными, так как для определения иммуно­глобулинов используются различные методические приемы, не всегда учитываются особенности заболевания (форма, стадия, активность процесса, а также влияние иммунокор­ригирующей терапии).

IgM представляет собой пентамер, содержит 5 пар тя­желых и легких цепей, молекулярная масса около 1 000 000, коэффициент седиментации 19S. В плазме здоровых лиц его концентрация составляет 1-2 г/л, т.’ е. 7,5-10 % от общего количества иммуноглобулинов крови, продолжи­тельность циркуляции менее 10 дней. IgM содержится преимущественно в кровяном русле, только 20 % его на­ходится в тканевой жидкости; при первичном билиарном циррозе уровень внеклеточного IgM заметно увеличивает­ся. Определяется он также в желчи и некоторых других секретах, так как обладает способностью соединяться с секреторным компонентом. Эта способность существенно возрастает при поражениях печени с высоким содержани­ем IgM в сыворотке, а также при дефиците IgA. При ука­занных заболеваниях IgM, связанный с секреторным ком­понентом, определяется непосредственно в сыворотке больных.

Синтез IgM начинается уже в эмбриональном периоде, через плаценту данный иммуноглобулин не проходит. По­явление антител класса IgM — наиболее ранняя ответная реакция иммунной системы на антиген. При антигенном воздействии на организм в первую очередь повышается синтез именно IgM, который затем сменяется увеличен­ным синтезом IgG. При некоторых условиях (продолжи­тельное воздействие тимуснезависимых антигенов, липополисахаридов, иммунодепрессантов и др.) синтез IgM может приобретать стабильный характер.

Поделитесь в социальных сетях:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *