Иммунные комплексы

Специфическое взаимодействие антигена с антителом сопровождается образованием иммунного комплекса. Этот физиологический процесс представляет собой универсаль­ный механизм защиты организма, способствующий элими­нации антигенов. Соединение антигена с антителом осу­ществляется с помощью водородных связей, гидрофобно­го взаимодействия, электростатических, кулоповых, вандер-Ваальсовых сил и др.

Иммунные комплексы — высокомолекулярные белковые соединения. Физико-химические, биологические свойства антигена и антител, их количество и соотношение оказы­вают влияние на композицию, структуру, размер и функ­циональную активность иммунных комплексов, которые могут динамически изменяться. Природа антигена, класс иммуноглобулинов, вид антител, валентность, скорость их образования, аффинитет, состояние моноцитарно-макрофагальной системы определяют формирование иммунных комплексов, их циркуляцию, отложение в тканях, патогенность. Большое значение принадлежит генетическим факторам, регулирующим синтез иммуноглобулинов. На образование иммунных комплексов влияют различ­ные факторы: возраст больного, характер проводимой те­рапии, наличие инфекционных осложнений и др.

В процессе поступления в кровь синтезируемых специ­фических антител иммунные комплексы могут формиро­ваться в избытке антигена, эквивалентном соотношении антиген — антитело и избытке антител. Максимальным па­тогенным действием обладают иммунные комплексы, сформированные в умеренном избытке антигена, в соот­ношении антиген — антитело, как 3 : 2. Крупные иммунные комплексы (более 19S), образующиеся при эквивалент­ном соотношении антиген — антитело или избытке антител, активируют комплемент, быстро присоединяют его компо­ненты, подвергаются фагоцитозу. В противоположность этому низкомолекулярные иммунные комплексы (менее 11S) являются слабыми активаторами комплемента, не фиксируют его компоненты, не фагоцитируются, вследст­вие чего длительное время персистируют в сосудистом русле. Важную роль в клиренсе иммунных комплексов, их солюбилизации играет комплемент. Сниженная солюбили-зация иммунных комплексов, обусловленная недостаточ­ной активностью комплемента, имеет место при некото­рых формах хронического гепатита и цирроза печени.

Иммунохимический анализ иммунных комплексов при различных заболеваниях органов пищеварения показал, что они содержат антигены, антитела и компоненты комп­лемента, такие, как Clq, СЗ, С1q, С4, С5 и С5а. Антитела, входящие в состав иммунных комплексов, относятся наи­более часто к IgM, обладающему выраженной комплементсвязывающей активностью, реже — к IgG, IgA, IgD, IgE. Содержание IgG в иммунных комплексах составляет 15 — 60%, IgM -20-70% и IgA — 4%.

Активность образующихся иммунных комплексов при хронических заболеваниях органов пищеварения в значи­тельной мере определяется антигенами. Спектр их доста­точно разнообразен и включает экзогенные антигены (бак­терии, вирусы, паразиты, токсины, пищевые белки, лекар­ственные препараты) и эндогенные (различные аутоантигены: тканевые, клеточные, субклеточные, а также белки плазмы, тканевой жидкости, интестинальные гормоны и др.).

Как уже отмечалось, в физиологических условиях им­мунные комплексы способствуют инактивации антигенов различной специфичности, их элиминации. Патогенетичес­кое значение иммунные комплексы приобретают при ус­ловии их избыточного образования или сниженной элими­нации. Значительное увеличение содержания циркулиру­ющих иммунных комплексов может возникнуть в резуль­тате длительного гуморального иммунного ответа, прояв­ляющегося продукцией иммуноглобулинов низкой аффин­ности. Не менее важным условием появления повышенно­го количества циркулирующих иммунных комплексов яв­ляется дефект фагоцитирующих клеток, элиминирующих иммунные комплексы. Снижение функциональной актив­ности фагоцитов, уменьшение числа клеток с рецепторами к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, прежде всего макро­фагов, способствуют повышению уровня циркулирующих иммунных комплексов. Таким образом, повышенная цир­куляция иммунных комплексов является результатом много­образных нарушений функциональных свойств иммунной системы. Патогенные иммунные комплексы имеют средние размеры, находятся в циркуляции в умеренном избытке антигена.

Сформированные иммунные комплексы взаимодейству­ют с комплементом, практически со всеми клетками кро­ви — нейтрофилами, эозинофилами, лимфоцитами, тромбо­цитами и др., а также с рецепторами клеток многих орга­нов и тканей — эндотелия сосудов, купферовских клеток печени, клеток гломерулярного аппарата почек и др. Ак­тивируя комплемент, иммунные комплексы генерируют би­ологически активные продукты его распада. Взаимодей­ствие СЗ с рецепторами для Fc-фрагментов иммуноглобу­линов стимулирует фагоцитоз, способствует высвобожде­нию содержимого лизосом, включая разрушающие фер­менты, катионные белки, вазоактивные амины, медиаторы и другие биологически активные соединения. Иммунные комплексы стимулируют кининовую систему, анафилатоксины, опсонины, хемотаксины, коагуляцию, фибринолиз, модулируют иммунные реакции через афферентные и эф­ферентные пути. Заслуживает внимания способность цир­кулирующих иммунных комплексов при хронических за­болеваниях печени угнетать активность Т-супрессоров.

Все эти механизмы, индуцируемые иммунными комп­лексами, в той или иной степени вовлекаются в развитие воспалительных поражений сосудистых стенок и периваскулярных областей в тканях и органах желудочно-кишеч­ного тракта. На отложение иммунных комплексов в тканях оказывают влияние гидростатическое давление, уровень циркулирующих иммунных комплексов, их размер (11-19S), продолжительность антигенной стимуляции, лимфа­тический дренаж и др. Одна из возможных причин отло­жения иммунных комплексов в различных тканях связана с нарушением функции фагоцитирующих клеток, в том числе и фиксированных тканевых макрофагов печени, се­лезенки и других органов. Эти клетки моноцитарно-макрофагальной системы переваривают чужеродные вещества, участвуют в катаболизме иммунных комплексов, удаляют их из организма. Тканевые макрофаги, в том числе и клет­ки Купфера, имеют на своей поверхности рецепторы как для Fc-фрагмента IgG, так и для СЗb компонента комп­лемента, способствующие адгезии и захвату иммунных комплексов. Печень и селезенка являются основными эффекторными органами фагоцитарной мононуклеарной си­стемы, захватывающей и элиминирующей циркулирующие иммунные комплексы, включающие прежде всего антигены кишечного происхождения. Дефект клиренса иммунных комплексов объясняется насыщением рецепторов для Fc-фрагмента иммуноглобулинов на поверхности макрофагов иммунными комплексами, что приводит к избыточной их циркуляции и отложению в тканях. Длительная циркуля­ция иммунных комплексов, их высокий уровень могут вы­зывать повреждение сосудистых и тканевых структур, как локальное   (типа феномена Артюса), так и системное.

Для определения иммунных комплексов используют биологические, иммунологические и физико-химические методы. Антигенспецифические методы, связанные с иден­тификацией антигена в иммунном комплексе, из-за их трудоемкости в настоящее время применяют относитель­но редко. Большинство методов выявления циркулирую­щих иммунных комплексов, используемых в клинике, от­носится к антигеннеспецифическим. Эти методы основаны на таких свойствах иммунных комплексов, как преципи­тация малыми концентрациями полиэтиленгликоля, взаи­модействие с комплементом, антителами и рецепторами клеток (тромбоцитов и др.)- Наиболее полную и адекват­ную информацию о структуре и уровне иммунных комп­лексов при болезнях органов пищеварения можно полу­чить при использовании одновременно нескольких мето­дов, так как возможности каждого метода ограничены составом, размерами комплексов, соотношением антиген-антитело и др.

Частота обнаружения и уровень иммунных комплексов у здоровых лиц варьирует в зависимости от используемых методов. Количественное содержание иммунных комплек­сов выражают в микрограммах на миллилитр, в миллиграм­мах на миллилитр и др. Содержание иммунных комплексов в сыворотке здоровых лиц может достигать 3,9 мг бел­ка/мл.

Болезни, при которых основное патогенное звено свя­зано с действием иммунных комплексов, относятся к так называемым болезням иммунных комплексов [Гуревич П. С, 1983]. Иммунокомплексные болезни включают си­стемную красную волчанку, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, узелковый периартериит, ревматизм, неко­торые хронические инфекционные процессы и др. Реакции иммунокомплексного типа вовлекаются в патогенез ряда хронических заболеваний органов пищеварения, таких, как хронический вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз, болезнь Крона. Не всегда циркуляция иммунных комплексов имеет отношение к патогенезу заболевания, и, напротив, в ряде случаев патогенные иммунные комплексы не выявляются в циркуляции.

В литературе имеется большое число работ, демонст­рирующих высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов при различных болезнях органов пищеваре­ния и прежде всего печени. Циркулирующие иммунные комплексы наиболее часто определяются у больных хроническим активным гепатитом (у 42%) и циррозом печени (у 61%), реже — у больных хроническим персистирующим гепатитом (у 28%). При HBs-антигенсеропозитивном хроническом активном гепа­тите, по данным ряда авторов, в зависимости от исполь­зуемых методов исследования иммунные комплексы вы­являются у 32—98 % больных, при НВ8-антигенсеронегативном гепатите — у 4—75%, при первичном билиарном циррозе — у 60—100%, при поражении печени алкоголь­ной этиологии — у 50—65%, при персистирующем гепати­те— у 20—27% больных и у 18—25% клинически здоро­вых.носителей НВ8-антигена [Frommel D., Тгеро С, 1983; Pastore G. et al., 1984].

Циркулирующие иммунные комплексы при поражениях печени имеют разный размер и состав. При хронических заболеваниях печени вирусной этиологии иммунные комп­лексы в основном небольшого размера с константой седи­ментации 7—19S. Электронно-микроскопически они пред­ставляют собой различной величины агрегаты НВ8-анти-гена, окруженные антителами. В составе иммунных комп­лексов у HBs-антигенсеропозитивных больных выявлены HBS-, НВС— и НВе-антигены, С2а-, СЗ-, С4-компоненты ком­племента. Антитела в этих иммунных комплексах относят­ся в основном к IgG, реже — к IgM, IgA [Ray M. et al., 1979].

В ряде случаев после кислотной диссоциации преципи­татов НВ8-антиген определялся в иммунных комплексах, выделенных из сыворотки крови НВ8-антигенсеронегатив-кых больных, а также из сыворотки больных, у которых обнаружены НВ8-антитела [Brown S. et al., 1984]. Следо­вательно, циркулирующие иммунные комплексы могут включать и маскировать специфические вирусные антиге­ны, что в известной степени объясняет отрицательные ре­зультаты при выявлении антигена вирусного гепатита В в сыворотке крови больных.

Иммунофлюоресцентным, иммуноферментным и элект­ронно-микроскопическим методами IgG антиген вирусно­го гепатита В и комплемент — компоненты иммунных комплексов выявлены непосредственно в цитоплазме и яд­ре гепатоцитов пунктата печени больных. Иммунный комп­лекс на внешней цитоплазматической мембране (НВ8-антиген — анти-HBg) или в ядре гепатоцита (НВс-антиген -анти-НВс) указывает на прогрессирующий характер хро­нического гепатита.

С действием иммунных комплексов связывают внепеченочные проявления, возникающие при острых и хроничес­ких заболеваниях органов пищеварения. При вирусном гепатите типа В циркулирующие иммунные комплексы могут обусловливать такие системные проявления, как узелковый периартериит, гломерулонефрит, криоглобулинемия [Dienstag J., 1981]. Циркулирующие иммунные комплексы с НВе-антигеном осаждаются преимуществен­но в клубочках почек и могут вызывать острый гломеруло­нефрит, нефротический синдром.

Таким образом, НВ-антиген является одним из факто­ров, формирующих иммунные комплексы при болезнях пе­чени. Обнаружение компонентов НВ-антигена и антител к ним при хроническом гепатите имеет значение для опре­деления вирусной этиологии болезни, его прогноза. У больных HBs-антигенсеронегативным активным ге­патитом циркулируют иммунные комплексы, включающие аутологичные антигены мембраны, цитоплазмы, ядра, сы­вороточных белков, гормонов и антитела к ним.

При первичном билиарном циррозе содержание цирку­лирующих иммунных комплексов может превышать 10 мг/мл. Иммунные комплексы могут быть 2 видов: крупные, с константой седиментации более 19S, и неболь­шие, с константой седиментации 8—14S. В состав иммун­ных комплексов входят антимитохондриальные антитела, IgM (у 60% больных), IgG и IgM (у 25%), IgA и IgM (у 5%). Природа антигена в циркулирующих иммунных комплексах при первичном билиарном циррозе оконча­тельно не установлена [Gupta R. et al., 1978; Amoroso P. et al., 1980]. Антигены желчи, митохондрий, эпителиаль­ных комплексов входят антимитохондриальные антитела, иммунные комплексы с антителами, поступающими из портального венозного кровотока, либо из плазмоцитов перипортальной области [Penner E. et al., 1982]. Послед­ние активируют систему комплемента, при посредстве ко­торого повреждаются стенки желчных канальцев. Анти­генные структуры эпителия желчных протоков, по всей вероятности, могут иметь общие детерминанты с антиге­нами некоторых, пока еще неидентифицированных, микроорганизмов. В связи с этим было высказано предположе­ние, что антитела, образующиеся к инфекционным анти­генам, при определенных условиях могут связываться с антигенами эпителия желчных канальцев, способствуя иммунокомплексной деструкции последних [Galbraith I. et al., 1980]. Развитие гранулем при первичном билиарном циррозе также может быть обусловлено циркулиру­ющими иммунными комплексами больших размеров, ак­тивирующими систему комплемента.

Большое количество циркулирующих иммунных комп­лексов, фиксирующих комплемент, при первичном билиарном циррозе можно объяснить сниженной способностью клеток моноцитарно-макрофагальной системы удалять иммунные комплексы с константой седиментации более 19S, а также специфическим дефектом рецепторов к СЗb фагоцитирующих клеток. Этот дефект при первичном билиарном циррозе может быть обусловлен сниженным чис­лом СЗЬ-рецепторов, их малым аффинитетом, насыщением. Дефектная функция рецепторов для СЗЬ на купферовских клетках может нарушать клиренс циркулирующих иммун­ных комплексов, содержащих соответствующий компонент комплемента, пролонгируя тем самым их нахождение в циркуляции, способствуя увеличению содержания иммун­ных комплексов, депозиции их в тканях, деструкции пос­ледних.

При хронических алкогольных поражениях печени, прежде всего при циррозе, обнаруживаются циркулирую­щие иммунные комплексы, содержащие IgG и полимер­ный IgA [Gluud Т., Jans H., 1982]. Существенного различия в количестве циркулирующих иммунных комплексов в портальных, печеночных и периферических венах не обна­ружено [Kaufman R. et al., 1982]. Эти данные свидетель­ствуют об отсутствии концентрационного градиента для циркулирующих иммунных комплексов между портальной и печеночной венами, о нарушении способности печени элиминировать иммунные комплексы. Кроме того, увели­чение содержания циркулирующих иммунных комплексов может быть связано с супрессивным действием этанола на их клиренс фагоцитирующими клетками, повышением ак­тивности В-системы лимфоцитов. По мнению некоторых исследователей, циркулирующие иммунные комплексы способствуют тканевой деструкции при указанных заболе­ваниях.

Поделитесь в социальных сетях:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *