Аутоиммунные реакции

Интегрированный иммунный ответ, развивающийся при болезнях органов пищеварения, направлен против широкого спектра антигенов различной специфичности экзогенной и эндогенной, аутологичной природы. В физиологических условиях тканям органов пищеварения не свойственна аутоантигенная активность, так как в процессе эмбрионального развития в результате постоянного взаимодействия иммунной системы с тканями пищеварительного тракта к последним формируется состояние толерантности, ареактивности [Nossal G., 1984]. Состояние толерантности распространяется на большинство собственных тканей, клеток, белков плазмы, тканевой жидкости и др.

Индукция толерантности к аутологичным антигенам осуществляется с помощью различных механизмов. К их числу относится анергия В-клеток. Наиболее подвержены анергии пре-В-клетки, при их участии формируется толе­рантность к собственным антигенам. По мере созревания В-клеток способность к анергии снижается, однако даже у иммуноглобулинсекретирующих клеток можно при опре­деленных условиях индуцировать анергию, а также и у разных типов Т-лимфоцитов. Анергию, по-видимому, сле­дует рассматривать не как отсутствие реактивности, а ско­рее как состояние, вызванное интенсивно функционирую­щими супрессорами.

Важнейшим физиологическим гомеостатическим меха­низмом в рамках иммунной системы, по мнению ряда ис­следователей, является иммуносупрессия. Она реализует­ся посредством клеток-супрессоров, идиотип-антиидиотипических взаимодействий, неспецифических медиаторов, простагландинов и др. В печени на разных стадиях эмбри­онального развития присутствуют клетки с супрессорными свойствами, которые способствуют поддержанию толе­рантности к аутологичным антигенам. Иммунная система организма отличает «свое» от «несвоего», реагирует на воздействие чужеродных антигенов, толерантна к аутоло­гичным антигенам. При различных нарушениях гомеостаза реакции иммунной системы обусловливают специфичес­кую защиту организма. Однако в некоторых ситуациях иммунные реакции способствуют развитию патологическо­го процесса, сенсибилизации к собственным тканям орга­низма, в том числе и желудочно-кишечного тракта.

Каковы же современные гипотезы, объясняющие ме­ханизмы развития аутоиммунных заболеваний? В свете клонально-селекционной теории Бернета развитие ауто­иммунных заболеваний может быть связано с возникнове­нием патологических клеточных клонов, реагирующих с собственными антигенами. Возможными причинами аутоиммунных состояний мо­гут служить активация В-лимфоцитов под влиянием виру­сов, митогенов и других патогенных агентов, неуправляе­мый синтез антител к антигенам собственных тканей. В развитии аутоиммунных реакций существенную роль иг­рают антиидиотипические антитела [Cooke A. et al., 1983]. Некоторые аутоиммунные состояния могут быть обусловлены дефицитом естественных клеток-киллеров и их фи­зиологического индуктора — интерферона. Не исключено, что причинами аутоиммунных заболеваний могут стать аномалии регуляторного гена или множественные дефекты структурных генов [Cooper M., Buckley R., 1982]. Возник­новение аутоиммунных реакций в определенной степени обусловлено циклическими нуклеотидами, простагландинами — локальными тканевыми гормонами, влияющими на самые различные клетки, а также эндогенными енкефалинами и половыми гормонами [Sternberg A., 1983].

Аутоиммунные реакции контролируются генами иммун­ного ответа, сцепленными с антигенами главного комплек­са гистосовместимости. Аутоиммунные феномены нередко ассоциируются с некоторыми специфичностями HLA, что предполагает наличие генетической предрасположенности к гиперреактивности на экзогенную или эндогенную сти­муляцию. Полиморфизм HLA является, очевидно, резуль­татом мутаций в геноме человека, закрепленных естественным отбором как полезный признак, облегчающий им­мунное распознавание лимфоидными клетками «своего от чужого» и обеспечивающий поддержание генетического гомеостаза организма. Высказывается предположение, сог­ласно которому антигены гистосовместимости могут иметь общие детерминанты с некоторыми бактериальными или вирусными антигенами либо рецепторы к ним. Тогда пре­имущественное поражение лиц определенного фенотипа, по-видимому, происходит из-за общности тканевых HLA и вирусных антигенов, а развитие иммунных реакций про­тив вирусных и антигенов, общих с HLA, приводит к воз­никновению аутоиммунных процессов.

В развитии аутоиммунных заболеваний участвуют мно­гие эндогенные и экзогенные факторы. Среди факторов внешней среды, способствующих развитию аутоиммунных реакций, решающее значение имеют вирусы, бактерии, медикаменты и др. Влияние внешних факторов на интен­сивность иммунного ответа можно проиллюстрировать действием бактериальных адъювантов, стимуляторов. В условиях эксперимента стимуляторы способствуют уве­личению числа клеток, участвующих в специфическом им­мунном ответе на аутоантигены, повышению их функцио­нальной способности, активации фагоцитоза, комплемента и т. д. При заболеваниях органов пищеварения стимули­рующий эффект, усиливающий сенсибилизацию организма к собственным тканям, может оказывать бактериальная и вирусная инфекция желудочно-кишечного тракта. Изменение антигенной активности тканей желудочно-кишечного тракта под действием различных патогенных агентов мо­жет привести к срыву толерантности в случаях генетичес­кой предрасположенности. Вирусная инфекция (вирус ге­патита В, цитомегаловирус, вирус герпеса, кори, ротавирусы и др.) изменяет антигенные структуры клеточных мем­бран, способствует возникновению неоантигенов, тесно ассоциированных с липопротеидами клеточных мембран макроорганизма. Вирусассоциированные антигены обла­дают антигенными свойствами вируса и пораженных ими клеток. Иммунный ответ, индуцированный вирусом и нап­равленный на его элиминацию, из-за общности антиген­ных детерминант распространяется и на аутологичные ан­тигенные структуры. Кроме того, вирус, персистируя в ор­ганизме, может изменять функциональную активность иммунокомпетентных клеток, угнетая Т-супрессоры, прово­цировать пролиферацию В-лимфоцитов, гиперреактивных по отношению к аутоантигенам.

Лимфоидная система организма осуществляет иммун­ное распознавание собственных клеток, измененных под влиянием инфекционно-токсических агентов, их деструк­цию, элиминацию. В условиях эксперимента деструкцию гепатоцитов, купферовских я эпителиальных клеток вызы­вают лимфоциты вилочковой железы и селезенки, обрабо­танные нейраминидазой. Подобные изменения функцио­нальной активности лимфоцитов могут встречаться in vivo при некоторых инфекциях, например парамиксовирусной, в результате действия вирусной нейраминидазы [Kolb В. V., 1979; Dixon F., 1982J.

Срыву иммунной толерантности к антигенам желудоч­но-кишечного тракта может способствовать и кишечная микрофлора. Возможно, что между определенными тка­нями желудочно-кишечного тракта и бактериями имеются общие антигенные детерминанты. Это обстоятельство в оп­ределенных условиях способствует возникновению иммун­ных реакций, направленных не только против бактериаль­ных, но и собственных тканевых антигенов при холецисти­те, энтерите, колите и др.

Аутоиммунные заболевания органов пищеварения не­редко сочетаются с недостаточностью иммунокомпетентных клеток, особенно Т-супрессоров, а иммуннодефицитные состояния сопровождаются аутоиммуными реакциями, синтезом аутоантител. Указанные поражения могут быть ограничены какой-либо тканью или органом, либо приобретать генерализованный характер. Иммунопатологические реакции играют важную роль в патогенезе таких заболеваний, как систем­ная красная волчанка, ревматоидный артрит, нефрит, инсулинзависимый диабет, пернициозная анемия, тиреоидит Хашимото, миастения и др. Удельный вес аутоиммунных реакций при заболеваниях желудочно-кишечного тракта неоднозначен. При аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе им принадлежит ведущая роль. Отме­чено нередкое сочетание хронического активного гепатита, первичного билиарного цирроза с системной красной вол­чанкой, склеродермией, ревматоидным артритом, зобом Хашимото, синдромом Съегрена и др. [Bodejnheimer H. et al., 1979J. При других поражениях органов пищеварения аутоиммунные процессы носят вторичный характер, одна­ко, наслаиваясь на основное заболевание, они в значи­тельной степени утяжеляют его  течение и исход.

Аутоиммунные состояния сопровождаются образовани­ем аутоантител, иммунных комплексов, функциональной недостаточностью Т-супрессоров, нарушением структуры и функции комплемента, генетическими дефектами. При аутоиммунных заболеваниях обнаружены аутоантитела к натизным или модифицированным антигенам клеточных мембран и внутриклеточных, цитоплазматических, ядерных структур и др. Так, некоторые формы хронического актив­ного гепатита рассматриваются как результат аутоиммун­ных реакций, направленных против специфических антиге­нов мембраны гепатоцита. Аутоантитела и аутоантигены могут формировать иммунные комплексы с вовлечением компонентов комплемента и последующим повреждением аутологичных тканей желудочно-кишечного тракта. Ауто­антитела оказывают цитотоксическое действие на клетки различных тканей — паренхиматозных, мезенхимальных и др. В результате аутоиммунизации активируются различ­ные цитотоксические механизмы, связанные не только с антителами и комплементом, но и с Т-лимфоцитами, лимфотоксинами, клетками-киллерами. Они способствуют дест­рукции клеток-мишеней — гепатоцитов, эпителиальных клеток желчных протоков, тонкой и толстой кишки и др. [Thomas H. et al., 1982; Wiedman К., Berg P., 1981].

Обследование 700 больных с различными формами хронического гепатита и цирроза печени позволили нам выявить зависимость интенсивности аутоиммунных реак­ций от этиологического фактора, формы поражения, актив­ности процесса и проводимой иммунокюрригирующей тера­пии. Аутологичные антигены при хронических заболеваниях органов пищеварения представлены тканевыми антигена­ми, антигенами субклеточных структур (мембрана, цито­плазма, ядро), а также белками сыворотки (альбумины, глобулины, иммуноглобулины, липопротеиды, дигестивные гормоны и др.), нередко измененными под действием фак­торов инфекционно-токсической природы [Малов Ю. С, 1984; Dart G., Kaldor J., 1981]. Нарушения гуморальных аутоиммунных реакций, опосредованных В-лимфоцитами, проявляются увеличенной циркуляцией иммуноглобулинов, аутоантител, иммунных комплексов, ревматоидного факто­ра, криоглобулинов и др. Указанные изменения достига­ют максимальной интенсивности при аутоиммунном гепа­тите, хроническом активном НВ8-антигенсеронегативном гепатите, хроническом холестатическом гепатите, первич­ном билиарном циррозе. При этих заболеваниях в 3 — 7 раз увеличивается содержание иммуноглобулинов, преиму­щественно IgG и IgM, аутоантител, а также иммунных комплексов.

Нарушения гуморального иммунитета при хронических заболеваниях печени с аутоиммунным компонентом харак­теризуются не только увеличением количественного содер­жания иммуноглобулинов, аутоантител и иммунных комп­лексов, но также и изменениями структуры иммуноглобу­линов, их физико-химических и биологических свойств. Так, при люпоидном гепатите изменяется характер чув­ствительности иммуноглобулинов к действию температур­ного фактора (повышение температуры до +58°С и ее снижение до —30 °С), возрастает содержание термолабиль­ных иммуноглобулинов до 40—65 % по сравнению с 17-21 % у здоровых лиц. При этом иммуноглобулины более чувствительны к повышению температуры, чем к ее сниже­нию. Этот факт свидетельствует о том, что хронические заболевания печени с аутоиммунными проявлениями со­провождаются повышенным синтезом не только физиоло­гических иммуноглобулинов, но и с измененными физи­ко-химическими свойствами аномальных иммуноглобу­линов.

Формирование дополнительных градиентов и деформа­ция линий преципитации в реакциях электрофореза, иммуноэлектрофореза, радиальной и двойной иммунодиффузии свидетельствуют об изменении молекулярной мас­сы, скорости передвижения, а также способности иммуно­глобулинов вступать в реакцию с антигенами и аутоантигенами. Изменение количественного содержания иммуно-компетентных клеток при аутоиммунных состояниях соп­ровождается нарушением их функциональной активности, в частности способности представлять и распознавать аутоантигены, продуцировать лимфокины и монокины, ока­зывать цитотоксический эффект, регулировать синтез аутоантител и др.

Повышенная циркуляция иммуноглобулинов, аутоантател, иммунных комплексов, нарушения регуляторной и эффекторной активности Т-лимфоцитов, фагоцитов и др. при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта представляют собой гуморальные и клеточные механизмы, опосредующие развитие аутоиммунного процесса, eго хронизацию [Wiedmann К., Berg P., 1981].

Максимальной интенсивности аутоиммунные реакции достигают при люпоидном гепатите, первичном билиарном циррозе, хроническом атрофическом гастрите с пернициозной анемией. При хронических заболеваниях печени ви­русной этиологии, болезни Крона, неспецифическом яз­венном колите, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки они выражены умеренно; при панкреатите, гастри­те, холецистите, жировой дистрофии печени — минималь­но. Следовательно, аутоиммунные реакции при пораже­ниях желудочно-кишечного тракта имеют свои особенно­сти, определяются природой аутоантигенов, видом аутоантител, принимают различное участие в патогенезе болез­ней органов пищеварения.

Поделитесь в социальных сетях:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *