Антикоагулянты непрямого действия

Многие препараты потенцируют действие антикоагулянтов непрямого действия (АКНД) либо оказывают синергическое влияние. Подобные сочетания могут быть опасными. Так, цинхофен обусловливает гипопротромбинемию. Никотиновая кислота в больших дозах обладает фибринолитической активностью. Протеолитические препараты при парентеральном введении также усиливают фибринолиз. Антитиреоидные средства, такие как мерказолил, вызывают гипопротрохмбинемию, а подобные метилтиоурацилу понижают абсорбцию витамина К и, вероятно, тормозят образование протромбина и других факторов свертывания крови. Антибиотики широкого спектра действия снижают усвоение витамина К. Сочетание левомицетина с антикоагулянты непрямого действия небезопасно, так как он резко увеличивает протромбиновое время путем ингибирования микросомальных ферментов печени, препятствует образованию витамина К кишечной флорой. Препараты щитовидной железы (тиреоидин) потенцируют эффект некоторых кумаринов (неодикумарин) вследствие повышения их сродства к рецепторам, понижения уровня протромбина и других витамин К-зависимых факторов свертывания крови путем форсирования их метаболизма. Мефенаминовая кислота способна увеличивать протромбиновое время и вытеснять антикоагулянты из их связи с протеинами.

Механизм потенцирующего действия хмногих лекарств в отношении АКНД связан с их способностью вытеснять антикоагулянты из их связи с белками плазмы крови. Это, например, относится к диазоксиду (гиперстату), невиграмону, этакриновой кислоте, ин-дометацину, бутадиону, салицилатам (салицилаты и хинидин могут также тормозить синтез факторов свертывания крови), противоди-абетическим иероральным препаратам. Дифенин, кроме вытеснения дериватов кумарина из связи с белками плазмы, увеличивает протромбиновое время. Это способствует геморрагическим осложнениям. Вытеснение указанными препаратами антикоагулянтов из связи с белками плазмы повышает концентрацию действующей фракции в крови и, таким образом, увеличивает риск геморрагических осложнений. Этот риск еще более возрастает, поскольку некоторые из перечисленных средств оказывают ульцерогенное действие на желудочно-кишечный тракт (индометацин, салицилаты). Сочетание АКНД с ульцерогенными препаратами опасно, даже если последние не потенцируют действие антикоагулянтов, как, например, глюкокортикоиды.

Влияние некоторых препаратов сложное. Например, салицилаты еще и подавляют образование протромбина в печени. Некоторые препараты потенцируют эффекты АКНД путем вытеснения их из мест вторичного связывания (сульфаниламиды длительного действия, дериваты пиразолона, клофибрат). Сульфаниламиды к тому же могут увеличивать протромбиновое время, препятствуя синтезу витамина К в связи с воздействием на бактериальную флору в кишечнике. Некоторые дериваты пиразолона, например бутадион, обладают ульцерогенным действием. Клофибрат, кроме вытеснения антикоагулянтов из мест связывания, тормозит микросомальны-е ферменты печени.

Потенцируют эффект АКНД и некоторые другие препараты: парацетамол, метилдопа, октадин, декстраны в больших дозах (понижают уровень фибриногена в крови), а также изониазид (в силу ингибирования метаболизирующих ферментов), анаболические стероиды (противодействуют метаболизму антикоагулянтов), мери-дил (ингибирует гидроксилирующие микросомальные ферменты печени и тем самым замедляют метаболизм антикоагулянтов).

Взаимодействие ряда лекарств с АКНД может быть фазовым. Так, при назначении резерпина действие кумариновых антикоагулянтов снижается, но при длительной терапии эффект становится противоположным. Как указывалось выше, бутадион в больших дозах потенцирует действие. антикоагулянтов, но при длительной терапии может тормозить действие дикумаринов в связи с индукцией ферментов, что побуждает к увеличению дозы антикоагулянтов. Это в свою очередь в случае отмены бутадиона может приводить к геморрагическим осложнениям. Пероральные антидиабетические препараты потенцируют АКНД, вытесняя их из связи с белками плазмы, а при длительном применении могут ингибировать антикоагулянты в результате индукции соответствующих фер­ментов.

Некоторые другие медикаменты в той или иной степени могут противодействовать эффекту АКНД: кортикостероиды, стимули­рующие синтез факторов свертывания и уменьшающие протромбиновое время; аминазин (повышение метаболизма); мепробамат, препараты наперстянки, ноксирон (ферментная индукция); галоперидол (повышение метаболизма кумаринов); фенобарбитал и гексамидин (стимуляция микросомальных ферментов печени, от­ветственных за метаболизм АКНД); витамин К1 (восстанавливает уровень протромбина и некоторых других факторов свертывания крови).

Торможение действия антикоагулянтов может быть весьма зна­чительным; при сочетании с фенобарбиталом на 50% и более. При их совместном применении после отмены фенобарбитала возможны серьезные и даже смертельные осложнения. Тормозящее действие некоторых препаратов в отношении антикоагулянтов может прояв­ляться лишь в определенных условиях. Так, диуретики у больных с сердечно-сосудистой недостаточностью способствуют компенса­ции кровообращения, улучшают тем самым функциональное состоя­ние печени и таким образом содействуют выработке ею свертыва­ющих кровь факторов (исключение — этакриновая кислота, см. ниже).

В свою очередь АКНД могут менять активность ряда других медикаментов. Так, они повышают гипогликемический эффект ин­сулина. Высокосвязываемые с белками антикоагулянты, подобные неодикумарину, способны вытеснять некоторые сульфаниламиды, например сульфапиридазин, из их связи с белками плазмы, что ведет к увеличению концентрации в крови несвязанной фракции и, Следовательно, к нарастанию эффекта — АКНД могут увеличивать экскрецию с мочой витамина С.

Кумариновые антикоагулянты потенцируют эффект дифенина посредством торможения его ферментного парагидроксилирования в печени. Это может вызывать дифениновую интоксикацию, так как сывороточная концентрация дифенина повышается. В силу указан­ных обстоятельств комбинацию кумариновых антикоагулянтов и дифенина применять не следует. При необходимости назначают недикумарииовые антикоагулянты (фенилин).

Поделитесь в социальных сетях:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *